HCN1/HCN2介导内向整合电流（Ih）调控脊髓损伤后运动系统跨突触变性的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81802145
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    郑超君
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0604.骨、关节、软组织损伤与修复
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Trans-synaptic degeneration is one of the major factors disturbing long-term recovery of motor function in the patients with spinal cord injury (SCI), and its mechanism remains unclear. In our previous studies, we demonstrated there is significant relationship between trans-synaptic degeneration and abnormal excitability of spinal motor neurons in the patients with SCI through the motor unit number estimation and the Hmax/Mmax of H-reflex. Furthermore, we studied the measurements of excitability of spinal motor neurons distal to the SCI and found obviously reduced inwardly rectifying current (Ih) in these spinal motor neurons. Previous studies demonstrated that Ih of spinal motoneurons are mainly mediated by hyperpolarization-activated cyclic-nucleotide gated (HCN) channel subtype HCN1/HCN2. Based on these findings, we hypothesize that SCI may cause the inhibition of HCN1/HCN2 in distal anterior horn motor neurons, which reduce the Ih of these motor neurons and eventually lead to the trans-synaptic degeneration. In this project, we try to clarify the role and its mechanism of HCN1/HCN2 mediating Ih in the regulation of trans-synaptic degeneration in motor system after SCI with immunofluorescent staining, threshold tracking, patch clamp, transmission electron microscope and flow cytometry, which may provide new ideas for the mechanism of trans-synaptic degeneration after SCI and good long-term rehabilitation of the patients with SCI.
跨突触变性是导致脊髓损伤患者远期运动功能恢复不佳的主要原因之一，但其机制尚未完全清楚。在前期研究中，我们采用运动单位数目估计及迟发反射Hmax/Mmax分析，证实跨突触变性与前角运动神经元的兴奋性相关；进一步采用阈值追踪技术分析脊髓损伤患者远端前角运动神经元兴奋性参数，发现脊髓损伤远端前角运动神经元存在明显内向整合电流（Ih）减少。既往文献证实：脊髓前角运动神经元Ih主要由超极化激活环核苷酸门控通道（HCN）亚型HCN1/HCN2介导。基于上述提示，我们推测脊髓损伤可能通过抑制远端前角运动神经元HCN1/HCN2，减少运动神经元Ih，进而造成跨突触变性。本申请项目拟采用免疫荧光、阈值追踪、膜片钳、透射电镜、流式细胞检测等方法初步阐明脊髓运动神经元HCN1/HCN2介导Ih在继发性运动系统跨突触变性中的调控作用及机制，为探索脊髓损伤后运动系统跨突触变性的机制、促进患者远期功能康复提供新思路。

结项摘要

相对原发性脊髓损伤，继发损伤破坏程度更大、范围更广，不仅局限于损伤局部，也发生于远隔部位，形成“跨突触变性”。探索脊髓损伤后跨突触变性的形成机制，对于促进远期康复具有重要意义。项目负责人在青年基金的研究中，揭示：1）脊髓损伤后远端未受累脊髓节段的HCN1分布及表达在脊髓损伤与假手术组之间无明显差异。同时，与前期研究中慢性脊髓压迫性损伤（例如，脊髓型颈椎病等疾病）患者内向整合电流（Ih）减少不同，我们发现急性创伤性脊髓损伤后患者或小鼠模型的远端运动轴突的HCN1介导的Ih在损伤后即刻出现了异常增加；同时，脊髓损伤小鼠鞘内注射HCN拮抗剂可有效缓解脊髓损伤远端神经系统的去极化表现，轻度改善运动单位的丢失，促进运动功能恢复。2）基于该致病机制的临床转化研究证实，脊髓损伤后的运动系统“跨突触变性”参与了颈椎病性肌萎缩症，颈脊髓中央损伤综合征、平山病等多种疾病的致病过程；同时，上述运动系统“跨突触变性”并非迟发性病变，其在脊髓损伤后即刻发生，通过早期干预及术中扩大减压范围等方法可以有效阻断这一病变过程，提高脊髓损伤预后。3）基于继发性脊髓损伤的进一步拓展性实验发现，CD73可通过促进Ado/cAMP/PKA/CREB途径抑制继发性神经元凋亡，而lncGm3749在脊髓损伤后的微环境调节中起重要作用，因此推测两者可能均与脊髓损伤后的继发性远隔部位的神经元变性存在一定相关性，可作为后续研究的靶点。本项目初步解析了脊髓损伤后运动系统“跨突触损伤”的潜在机制，并探讨了以“跨突触损伤”为目标的治疗措施的临床价值，为后续防治继发性脊髓损伤的课题提供了新的研究方向。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（2）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Motor unit number index in quantitatively assessing motor root lesions and monitoring treatment outcomes in patients with lumbosacral radiculopathy
运动单位数指数定量评估腰骶神经根病患者运动根病变和监测治疗结果
  • DOI：
    10.1002/mus.26854
  • 发表时间：
    2020-03
  • 期刊：
    Muscle nerve
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chaojun Zheng;Zhenhao Chen;Yu Zhu;Feizhou Lyu;Xiaosheng Ma;Robert Weber;Dong Tian;Jianyuan Jiang;Xinlei Xia
  • 通讯作者：
    Xinlei Xia
Early Surgical Decompression Ameliorates Dysfunction of Spinal Motor Neuron in Patients With Acute Traumatic Central Cord Syndrome An Ambispective Cohort Analysis
早期手术减压可改善急性创伤性中枢神经综合征患者的脊髓运动神经元功能障碍
  • DOI：
    10.1097/brs.0000000000003447
  • 发表时间：
    2020-07-15
  • 期刊：
    SPINE
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Zheng, Chaojun;Yu, Qifeng;Jiang, Jianyuan
  • 通讯作者：
    Jiang, Jianyuan
Preoperative electrophysiologic assessment of C5-innervated muscles in predicting C5 palsy after posterior cervical decompression
术前对 C5 支配的肌肉进行电生理评估以预测颈椎后路减压术后 C5 麻痹
  • DOI：
    10.1007/s00586-021-06757-9
  • 发表时间：
    2021-02
  • 期刊：
    European Spine Journal
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Chaojun Zheng;Cong Nie;Yu Zhu;Min Xu;Feizhou Lyu;Jianyuan Jiang;Xinlei Xia
  • 通讯作者：
    Xinlei Xia
MSC-Derived Exosomes Protect Vertebral Endplate Chondrocytes against Apoptosis and Calcification via the miR-31-5p/ATF6 Axis.
MSC 衍生的外泌体通过 miR-31-5p/ATF6 轴保护椎体终板软骨细胞免受细胞凋亡和钙化
  • DOI：
    10.1016/j.omtn.2020.09.026
  • 发表时间：
    2020-12-04
  • 期刊：
    Molecular therapy. Nucleic acids
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xie L;Chen Z;Liu M;Huang W;Zou F;Ma X;Tao J;Guo J;Xia X;Lyu F;Wang H;Zheng C;Jiang J
  • 通讯作者：
    Jiang J
Motor unit number index (MUNIX) in the quantitative assessment of severity and surgical outcome in cervical spondylotic amyotrophy
运动单位数指数（MUNIX）定量评估肌萎缩颈椎病的严重程度和手术结果
  • DOI：
    10.1016/j.clinph.2019.05.023
  • 发表时间：
    2019-06
  • 期刊：
    Clinical Neurophysiology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Chaojun Zheng;Jian Song;Yu Zhu;Xin Li;Dongqing Zhu;Feizhou Lyu;Robert Weber;Kai Qiao;Jianyuan Jiang
  • 通讯作者：
    Jianyuan Jiang

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其他文献

平山病、肌萎缩性侧索硬化及远侧型肌萎缩型颈椎病的神经电生理特点
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华骨科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    金翔;吕飞舟;陈文钧;夏新雷;王立勋;郑超君;姜建元
  • 通讯作者：
    姜建元

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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