环境毒素甲氰菊酯诱导多巴胺能神经细胞损伤的机制研究

Environmental factors have been reported to be correlated to the pathogenesis of Parkinson’s disease (PD). The hallmark pathology of PD is the progressive degeneration of dopaminergic neurons. Dopamine transporter (DAT) plays an important role in mediating the dopaminergic neurotoxicity induced by environmental toxins. We have found a patient suffered from PD after fenpropathrin (Fen, a newly pyrethroid) exposure in our clinic center, and we have found Fen could minic the pathogenesis and pathology feature of PD. However, the pathogenesis of Fen induced dopaminergic neurons loss is unclear. In our previous study, we found Fen upregulated the expression of dopamine transporter, so we speculate that dopamine transporter might exert an important role in Fen induced dopaminergic neurotoxicity. In this study, the role of dopamine transporter in regulating Fen induced neurotoxicity will be assessed, furthermore, underline mechanism of Fen regulate DAT will be explored. Finding from the research will help updating the recognization of the pathogenesis of PD.

环境毒素与帕金森病（PD）发病的关联性已在部分农药中得到证实。多巴胺能（DA）神经元选择性丢失是PD的重要病理特点，DAT在部分环境毒素诱发DA能神经元丢失中发挥重要作用。我们前期工作以一例存在农药甲氰菊酯（Fen）暴露史的特殊PD患者为线索，在离体及在体水平证实Fen与PD发病相关，然而其发病机制尚未明确。我们前期研究进一步发现Fen上调DAT的表达，据此我们推测DAT在Fen诱发的多巴胺能神经元损伤中发挥重要作用。本研究拟于离体和在体水平观察DAT在Fen介导的多巴胺神经元损伤中的作用及相关机制，从而为环境毒素诱发PD的发病机制研究提供新的证据。

帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是人类常见的神经系统变性病，６５岁以上人群的发病率超过１％。目前PD的病因未明，大量研究证据提示PD的发病是遗传因素、年龄老化以及环境因素共同作用的结果。在我们的前期研究结果中发现甲氰菊酯作为一种新型的拟除虫菊酯类农药具有引起PD发病的风险，它将导致多巴胺能神经细胞损伤，并且甲氰菊酯引起多巴胺转运体（DAT）表达改变，因此本课题进一步围绕甲氰菊酯引起多巴胺能神经细胞损伤的机制进行了一系列研究。. 在体外多巴胺能神经细胞模型中我们观察到，1）甲氰菊酯诱导的细胞模型中，自噬溶酶体途径活性受到抑制，增强自噬溶酶体途径可以减少甲氰菊酯对多巴胺能神经细胞的损害，并降低α-synuclein、泛素及P62等蛋白的表达和聚集；2）细胞模型中发现高表达DAT增加甲氰菊酯对细胞的损伤，而低表达DAT可以减轻甲氰菊酯对细胞的损伤；3）组蛋白乙酰化酶（HDAC）在甲氰菊酯诱导的多巴胺能神经细胞损伤中可能存在作用，甲氰菊酯引起HDAC表达下降；4）甲氰菊酯引起Nurr1表达水平增高，而降低Nurr1水平可以减少甲氰菊酯引起的DAT水平早期增高，减少对细胞的损伤。5）甲氰菊酯通过激活MAPK及TrkB通路来参与多巴胺能神经细胞的损伤。. 在体模型中我们观察到：1）甲氰菊酯可以透过小鼠血脑屏障直接作用于小鼠神经系统；2）在小鼠模型中，甲氰菊酯可以早起引起DAT的表达增高，后期逐渐出现DAT的转录活性降低，说明甲氰菊酯可能引起的是DAT的代偿性改变；3）多巴胺转运体（DAT）低表达对甲氰菊酯造成的黑质纹状体多巴胺能神经系统的损伤具有保护作用；. 本研究初步揭示了自噬溶酶体途径异常、DAT功能改变均参与了甲氰菊酯引起的多巴胺能神经细胞损伤，为深入了解菊酯类农药与PD发病的关系提供了新的研究视角，也为日常生活中规范农药的使用提供了新的依据。

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