肿瘤抑制因子hTid1调控JAK2-STAT1信号转导通路机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31171345
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    吕斌
  • 依托单位：
    温州医科大学
  • 学科分类：
    C0702.细胞信号转导
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

hTid1是果蝇肿瘤抑制因子Tid56的人类同源蛋白,它也是DnaJ家族协同分子伴侣中的一员，主要定位于细胞的线粒体基质中。研究发现hTid1对于伽马干扰素激活的Janus蛋白酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路是一种新的负调控因子，但是其调控的分子机制至今还不确定。本课题将对hTid1如何调控此信号通路的分子机制进行系统研究，确定hTid1调控伽马干扰素诱导的Jak2-Stat1信号转导通路的关键结构位点；hTid1对Stat1的磷酸化修饰的影响，尤其是hTid1对Stat1丝氨酸727磷酸化的修饰作用；以及hTid1对Stat1在细胞胞浆和细胞核间的穿梭转运的调控机制。研究结果将为阐明hTid1调控伽马干扰素激活的这一重要信号通路的分子机制，进一步明确它在与肿瘤相关的信号通路中的潜在作用，为我们将来利用hTid1作为一个靶点来治疗肿瘤及开发相关药物奠定基础。

结项摘要

hTid1 是果蝇肿瘤抑制因子Tid56 的人类同源蛋白,它也是DnaJ 家族协同分子伴侣中的一员，主要定位于细胞的线粒体基质中。hTid1 对于伽马干扰素激活的Janus 蛋白酪氨酸激酶-信号转导子和转录激活子(JAK-STAT)信号通路是一种新的负调控因子，但是其调控的分子机制至今还不明确。本项目研究中，（1）我们应用所构建的不同结构的hTid1对伽马干扰素诱导的基因转录的作用，确定hTid1 蛋白中抑制伽马干扰素诱导的基因转录的结构域；确定hTid1蛋白调控伽马干扰素诱导的信号转导通路的具体途径及其起作用的场所；（2）明确了hTid1蛋白对于伽马干扰素诱导的Jak2/Stat1 信号转导通路中的关键蛋白Stat1的磷酸化修饰的调控作用；（3）明确细胞中hTid1蛋白表达水平是否会影响Stat1蛋白及mRNA水平；（4）因为在Jak2/Stat1信号转导通路中，Stat1 蛋白水平至关重要，它将决定Stat1酪氨酸及丝氨酸磷酸化的水平；我们研究发现Stat1的降解依赖于hTid1及Stat1 丝氨酸727的磷酸化；（5）明确了hTid1是否通过参与Stat1的降解，影响Stat1在细胞质和细胞核间的入核和出核转运来调控伽马干扰素诱导的信号转导通路。. 此外，我们还结合临床，收集了食管鳞癌患者的肿瘤及配对癌旁组织，并应用RNAi技术敲降食管鳞癌细胞中hTid1-S蛋白表达水平，系统研究了hTid1-S与食管鳞癌发生发展的关系以及分子机制。研究发现，（1）食管鳞癌患者肿瘤组织中hTid1-S的表达水平要显著高于癌旁组织；（2）我们发现食管癌病人肿瘤组织中hTid1-S蛋白水平与临床分期及病理分级具有显著的正相关性；（3）食管癌细胞中hTid1-S蛋白的下调显著抑制细胞的氧化磷酸化水平；（4）食管癌细胞中hTid1-S蛋白的下调显著促进细胞的糖酵解水平；（5）hTid1-S蛋白下调导致裸鼠成瘤能力下降. 研究结果初步阐明hTid1 调控伽马干扰素激活的这一重要信号通路的分子机制，进一步明确它在与肿瘤相关的信号通路中的潜在作用，为我们将来利用hTid1 作为一个靶点来治疗肿瘤及开发相关药物奠定基础。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
ATP依赖的人Lon蛋白酶的表达、纯化及其活性鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘永章;黎真;王璐;吕斌
  • 通讯作者：
    吕斌
ATP依赖的Lon蛋白酶研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张纪亮;武芝;陈林;吕斌
  • 通讯作者：
    吕斌
Association of p53/p21 expression and cigarette smoking with tumor progression and poor prognosis in non-small cell lung cancer patients.
p53/p21 表达和吸烟与非小细胞肺癌患者肿瘤进展和不良预后的关系。
  • DOI：
    10.3892/or.2014.3538
  • 发表时间：
    2014-12
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Wu, Xiaoyi;Wang, Lu;Liu, Yongzhang;Lu, Bin
  • 通讯作者：
    Lu, Bin
Elevated p53 expression levels correlate with tumor progression and poor prognosis in patients exhibiting esophageal squamous cell carcinoma.
p53 表达水平升高与食管鳞状细胞癌患者的肿瘤进展和不良预后相关。
  • DOI：
    10.3892/ol.2014.2343
  • 发表时间：
    2014-10
  • 期刊：
    Oncology letters
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Huang K;Chen L;Zhang J;Wu Z;Lan L;Wang L;Lu B;Liu Y
  • 通讯作者：
    Liu Y
线粒体转录因子A及其相关疾病
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国细胞生物学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈腾飞;王璐;刘永章;吕斌
  • 通讯作者：
    吕斌

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  • 作者：
    吕斌
  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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