神经轴突导向因子Netrin-1和Semaphorin-3A作为新的缺血性脑卒中预后生物标志物的评估及风险预测模型的构建

After ischemic stroke, the condition of neuronal regeneration and cerebral neovascularization can predict the prognosis of stroke. Axon guidance protein Netrin-1 promotes axonal regeneration and neovascularization after ischemic stroke by regulating vascular endothelial growth factor (VEGF), which plays an important role in the repair of ischemic brain tissue. On the other hand, semaphorin-3A is an inhibitory axon guidance factor that induces the collapse of the growth cone at the terminal of axons and inhibits the angiogenesis. Because of their crucial role in neuronal regeneration and angiogenesis, they may become new biomarkers for the prognosis of ischemic stroke. In this study, we will determine the baseline serum netrin-1 and semaphorin-3A levels based on the large sample cohort that recruited acute ischemic stroke patients. We prospectively evaluate the association between these baseline biomarkers and outcomes after acute ischemic stroke (severe disability, cardiovascular events, stroke recurrence and death). Furthermore, we aimed to build a new model for predicting prognosis risk after ischemic stroke onset based on combination of netrin-1, semaphorin-3A and traditional risk factors. This study will provide new scientific basis for the prevention and rehabilitation of ischemic stroke.

缺血性脑卒中发生后，神经元和脑新血管再生状况可反映卒中预后。Netrin-1不仅能够作为轴突导向因子促进神经再生，而且能够通过调节血管内皮细胞生长因子（VEGF）促进缺血性脑卒中后的新血管再生，对缺血后脑组织修复有重要作用。而Semaphorin-3A则是抑制性轴突导向因子，诱导神经轴突末端生长锥的塌陷，并抑制血管再生。由于二者在神经元和血管再生中的关键作用，有可能成为缺血性脑卒中预后的新生物标志物。本研究拟在前期已建立的急性缺血性脑卒中大样本队列基础上，通过检测基线血清Netrin-1和Semaphorin-3A水平，前瞻性地观察Netrin-1和Semaphorin-3A与急性缺血性脑卒中患者病后严重残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的关联及关联强度，进一步联合传统危险因素构建缺血性脑卒中预后的风险预测模型。研究结果将为缺血性脑卒中不良预后的预防控制和康复治疗提供新的科学依据。

脑卒中具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点，已成为全球重要的公共卫生问题。怎样提高脑卒中的预后，是卒中研究的热点。缺血性脑卒中发生后，神经元和脑的新血管再生状况可反映卒中预后。Netrin-1不仅能够作为轴突导向因子促进神经再生，而且能够通过调节血管内皮细胞生长因子（VEGF）促进缺血性脑卒中后的新血管再生，对缺血后脑组织修复有重要作用。而Semaphorin-3A则是抑制性轴突导向因子，诱导神经轴突末端生长锥的塌陷，并抑制血管再生。由于二者在神经元和血管再生中的关键作用，有可能成为缺血性脑卒中预后的新生物标志物。本项目的主要研究内容包括：检测基线血清Netrin-1和Semaphorin-3A水平，前瞻性地观察Netrin-1和Semaphorin-3A与急性缺血性脑卒中患者病后严重残疾、心血管事件、脑卒中再发和死亡的关联及关联强度，进一步联合传统危险因素构建缺血性脑卒中预后的风险预测模型。研究结果：以Netrin-1的中位浓度474.03pg/mL为切点值，高于中位浓度的定义为高Netrin-1水平，低于中位浓度的定义为低Netrin-1水平。将总胆固醇（TC,6.22 mmol/L为切点值）分组，分别研究Netrin-1水平与脑卒中预后的关系。结果发现在TC不同组,Netrin-1与脑卒中预后的关系不同（Pinteraction=0.040）。进行多重矫正后，发现在TC <6.22 mmol/L组，高Netrin-1水平与不良预后的比值比是0.85 (0.69-1.06)，而在 TC ≥6.22 mmol/L组，高Netrin-1水平与不良预后的比值比是0.39 (0.22-0.70), 我们发现在TC 水平高的患者中，经对数转换后Netrin-1每升高一个SD，降低 29%（OR: 0.71; 95% CI: 0.54-0.93）的主要结局风险。将血清Netrin-1添加到包含常规危险因素的模型中显着提高了对高 TC 水平的缺血性卒中患者主要结局的预测能力（NRI：26.8%，P = 0.015；IDI：1.6%，P = 0.028）。Semaphorin-3A测量的可重复性不良，可能不是一个很好的测量指标。科学意义：Netrin-1联合传统因素构建的预测模型，将为缺血性脑卒中不良预后的预防控制和康复治疗提供新的科学依据。

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