去泛素化酶ataxin-3对线粒体自噬的调节作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771117
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    王洪枫
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Mitochondria dysfunction and mitophagy play important roles in neurodegenerative diseases, and previous studies have shown that ubiquitin-associated proteins are critical for mitophagy. We have shown the role of deubiquitinating enzyme ataxin-3 (which is also a neurodegenerative disease associated protein) in the regulation of protein aggregation, proteasomal degradation and autophagic degradation, and in this study we will further explore the role of ataxin-3 in mitophagy. Our preliminary data show that ataxin-3 can directly translocate to the damaged mitochondria in a parkin-ubiquitin-dependent manner. We will use cultured cells and transgenic animal models to further investigate the mechanism of ataxin-3-mediated mitophagy driven by parkin and explore the role of this regulation in disease pathogenesis. This study will be helpful for the further understanding of basic molecular mechanism underlying neurodegenerative diseases, and could lead to strategy for the effective treatment of these diseases.
线粒体的功能障碍以及线粒体的自噬清除在神经退行性疾病中扮演重要作用，人们的前期研究已表明泛素相关蛋白是线粒体自噬过程核心调节因素。我们之前已经报道去泛素化酶ataxin-3作为一个神经退行性疾病致病蛋白可以调节蛋白聚集以及经泛素蛋白酶体和细胞自噬降解，本课题我们将解析ataxin-3在线粒体自噬中的作用。我们的前期结果发现ataxin-3可以在线粒体损伤时转运至线粒体，并且此过程依赖于parkin的泛素催化活性。我们拟在细胞和动物模型上深入研究ataxin-3调节parkin介导的线粒体自噬的相应分子机制，明确ataxin-3在线粒体自噬中的具体作用位点，并探索此作用在神经退行性疾病发生发展中的意义。本研究将有助于进一步在分子水平了解相关疾病的核心发病机理，为疾病治疗提供新的思路。

结项摘要

线粒体是真核细胞内能量合成的重要细胞器，对于维持细胞正常功能起到极其重要的作用。线粒体损伤在各类疾病中都较为常见，尤其是在神经退行性疾病之中，细胞内受损线粒体的清除显得尤为重要。项目负责人以往研究工作发现ataxin-3作为一个泛素相关蛋白，参与多种神经退行性疾病相关蛋白的翻译后修饰和降解通路调控。在此项目的研究过程中，我们发现:（1）ataxin-3可以直接定位在受损线粒体，参与PINK1-Parkin介导的线粒体自噬途径。（2）我们的研究表明ataxin-3定位在受损线粒体的同时可以通过一种非经典LIR依赖的方式结合ATG8家族蛋白，从而连接受损线粒体和ATG8家族蛋白，促进受损线粒体的自噬清除。（3）包括ataxin-3在内的神经退行性疾病相关蛋白可以通过mTORC1-TFEB信号轴影响细胞自噬转录调控，并且发现小分子化合物Dynasore可以通过mTORC1-TFEB调节自噬促进细胞内多聚谷氨酰胺疾病致病蛋白聚集的清除，保护细胞免于毒性损伤。.项目执行期间已有5篇相关研究论文在国际学术期刊如Autophagy, Aging Cell发表，1篇研究论文已经被基金委创刊杂志Fundamental Research接收，另有多篇文章在准备投稿中；培养研究生6名，很好地完成了预期任务。研究成果揭示了包括多聚谷氨酰胺疾病SCA3在内的多种神经退行性疾病的发病机制并为找到潜在药物治疗靶点提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
C9orf72 associates with inactive Rag GTPases and regulates mTORC1-mediated autophagosomal and lysosomal biogenesis.
C9orf72 与失活的 Rag GTPases 相关并调节 mTORC1 介导的自噬体和溶酶体生物发生。
  • DOI：
    10.1111/acel.13126
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Aging Cell
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Wang Mingmei;Wang Hongfeng;Tao Zhouteng;Xia Qin;Hao Zongbing;Prehn Jochen H M;Zhen Xuechu;Wang Guanghui;Ying Zheng
  • 通讯作者：
    Ying Zheng
Dynasore Suppresses mTORC1 Activity and Induces Autophagy to Regulate the Clearance of Protein Aggregates in Neurodegenerative Diseases
Dynasore 抑制 mTORC1 活性并诱导自噬调节神经退行性疾病中蛋白质聚集体的清除
  • DOI：
    10.1007/s12640-019-00027-9
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Neurotoxicity Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen Yang;Xu Shiqiang;Wang Nana;Ma Qilian;Peng Panpan;Yu Yunhao;Zhang Li;Ying Zheng;Wang Hongfeng
  • 通讯作者：
    Wang Hongfeng
Somatic and germline mutations in the tumor suppressor gene PARK2 impair PINK1/Parkin-mediated mitophagy in lung cancer cells.
肿瘤抑制基因 PARK2 的体细胞和种系突变会损害肺癌细胞中 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬。
  • DOI：
    10.1038/s41401-019-0260-6
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Zhang Zengli;Wang Nana;Ma Qilian;Chen Yang;Yao Li;Zhang Li;Li Qiu Shi;Shi Minhua;Wang Hongfeng;Ying Zheng
  • 通讯作者：
    Ying Zheng
Autophagy and Ubiquitin-Proteasome System Coordinate to Regulate the Protein Quality Control of Neurodegenerative Disease-Associated DCTN1
自噬和泛素蛋白酶体系统协调调节神经退行性疾病相关 DCTN1 的蛋白质质量控​​制
  • DOI：
    10.1007/s12640-019-00113-y
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Neurotoxicity Research
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang Nana;Ma Qilian;Peng Panpan;Yu Yunhao;Xu Shiqiang;Wang Guanghui;Ying Zheng;Wang Hongfeng
  • 通讯作者：
    Wang Hongfeng
Oxidation of multiple MiT/TFE transcription factors links oxidative stress to transcriptional control of autophagy and lysosome biogenesis.
多种 MiT/TFE 转录因子的氧化将氧化应激与自噬和溶酶体生物发生的转录控制联系起来。
  • DOI：
    10.1080/15548627.2019.1704104
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Autophagy
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Wang Hongfeng;Wang Nana;Xu Delai;Ma Qilian;Chen Yang;Xu Shiqiang;Xia Qin;Zhang Yan;Prehn Jochen H M;Wang Guanghui;Ying Zheng
  • 通讯作者：
    Ying Zheng

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  • 期刊：
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  • 作者：
    王洪枫;王光辉
  • 通讯作者：
    王光辉

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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