DKK-1调控组蛋白H3K27三甲基化在脂肪干细胞修复放射性肺纤维化过程中的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773353
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    董丽华
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    H29.放射医学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Ionizing irradiation stress-induced robust activation of Wnt signalling pathway plays a critical role in epithelial-mesenchymal transition (EMT) in irradiated type II alveolar epithelial cells and in proliferation of pulmonary fibroblasts, which attribute to fibrotic lesion formation in irradiated lungs. Our preliminary results indicated that pathogenesis of radiation-induced pulmonary fibrosis could be restricted by systemic delivery of human adipose-derived stem cells(ADSCs), presenting by the inhibitory effects of ADSCs on EMT in irradiated type II alveolar epithelial cells as well as tri-methylation in histone3 lysine 27 (H3K27me3) confered by DKK-1, a Wnt antagonist. However, the action by which DKK-1 mediated blockade of Wnt signalling pathway will increase H3K27me3 in irradiated cells remains unknown. To address such a issue, we intend to block or activate Wnt signalling pathway though up-regulating or down-regulating DKK-1 expressions in ADSCs for exploring whether H3K27me3 is dependent on blockade of Wnt signalling pathway, and whether H3K27me3 paticipates in silencing gene expressions related to pulmonary fibrosis. This project aims to investigate the inhibitory effects of ADSCs on radiation-induced pulmonary fibrosis and the underlying molecular events upon the increase in H3K27me3 driven by DKK-1 in controlling pathogenesis of pulmonary fibrosis. Our results will provide new evidences for preventing or treating radiation-induced pulmonary fibrosis clinically.
Wnt通路异常激活所介导的II型肺泡上皮细胞的上皮-间质转分化及肺固有成纤维细胞的增殖是引起放射性肺纤维化的重要因素。本课题组研究表明，静脉移植脂肪干细胞可抑制小鼠放射性肺纤维化的进展。其中，脂肪干细胞释放的Wnt通路拮抗剂DKK-1可抑制受照II型肺泡上皮细胞的上皮-间质转分化；并且DKK-1可上调受照II型肺泡上皮细胞H3K27me3的水平。但我们尚不清楚受照细胞H3K27me3水平的增高是否与DKK-1介导的Wnt通路受阻有关。对此，本项目拟通过上调/下调脂肪干细胞中DKK-1的表达来分别阻断/激活Wnt通路的信号转导，研究H3K27me3的水平与Wnt信号通路之间的关系，及其是否影响调控肺纤维化的关键转录因子的表达。旨在从表观遗传学层面探索脂肪干细胞介导的组蛋白H3K27me3水平的增高对放射性肺纤维化进展的抑制作用及相关分子机制。相关结果为放射性肺纤维化的防治提供新思路。

结项摘要

胸部放射治疗后发生肺损伤是限制放射治疗疗效的主要因素。电离辐射诱导的Wnt信号通路激活在II型肺泡上皮细胞的EMT和肺成纤维细胞的增殖激活中发挥了关键作用。人脂肪源性间充质干细胞Ad-MSCs 可以分泌Wnt通路拮抗剂DKK-1，其表达不受干细胞代次影响；Ad-MSCs来源的上清在体外能有效逆转电离辐射诱导上皮细胞E-cadherin表达的下降和Vimentin表达的增加，并抑制成纤维细胞增殖介质α-SMA的表达，从而抑制了EMT和成纤维细胞的激活；Ad-MSCs上清液有效减少了β-catenin入核，同时对EMT下游基因Snail, Twist、c-Myc也有抑制作用；此外，中和上清液中的DKK-1后，上述作用均发生逆转；体内研究证实，Ad-MSCs细胞尾静脉注射后，能有效升高血清中免疫抑制因子IL-10水平。综上所述，Ad-MSCs利用分泌的DKK-1，通过Wnt/β-catenin信号通路抑制肺泡上皮细胞EMT的发生，从而修复放射性肺纤维化。同时，在电离辐射引起诸多生物学效应中，DNA 双链断裂 （DSB）是最严重的一种损伤类型。在正常的肺组织中，DSB 的修复与放射性肺损伤的发生及严重程度密切相关。本项目研究发现，Ad-MSCs-exo 介导的旁分泌效应对 DSB 具有明确的修复作用。电离辐射可以诱导Ad-MSCs-exo 上调 miR-1246，靶向 LIG4，促进 NHEJ 通路参与 DNA 双链断裂的修复，使 细胞在接受电离辐射后 DSB 位点得以迅速被修复，减低辐射损伤。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes: Biological Function and Their Therapeutic Potential in Radiation Damage.
间充质干细胞衍生的外泌体：生物学功能及其在辐射损伤中的治疗潜力
  • DOI：
    10.3390/cells10010042
  • 发表时间：
    2020-12-30
  • 期刊：
    Cells
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Pu X;Ma S;Gao Y;Xu T;Chang P;Dong L
  • 通讯作者：
    Dong L
Potential of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Managing Chemotherapy- or Radiotherapy-Related Intestinal Microbial Dysbiosis
Omega-3 多不饱和脂肪酸在治疗化疗或放疗相关肠道微生物失调方面的潜力。
  • DOI：
    10.1093/advances/nmy076
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    ADVANCES IN NUTRITION
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Zhang，Yue;Zhang，Boyan;Chang，Pengyu
  • 通讯作者：
    Chang，Pengyu
Optimization of collimator angles in dual-arc volumetric modulated arc therapy planning for whole-brain radiotherapy with hippocampus and inner ear sparing.
保留海马和内耳的全脑放疗双弧体积调制弧治疗计划中准直器角度的优化
  • DOI：
    10.1038/s41598-021-98530-7
  • 发表时间：
    2021-09-24
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Sun W;Chen K;Li Y;Xia W;Dong L;Shi Y;Ge C;Yang X;Wang L;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
CD44v6 engages in colorectal cancer progression
CD44v6参与结直肠癌进展
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-1265-7
  • 发表时间：
    2019-01-10
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Ma, Lixin;Dong, Lihua;Chang, Pengyu
  • 通讯作者：
    Chang, Pengyu
Technical Note: Induced radioactivity in stereotactic body radiation therapy with a flattening-filter-free 10 MV beam model
技术说明：使用无平坦滤波器 10 MV 光束模型的立体定向身体放射治疗中的诱导放射性
  • DOI：
    10.1002/mp.14747
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Medical Physics
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Wang Huidong;Chen Kunzhi;Shi Yinghua;Huang Xiaolong;Sun Wuji;Hou Kairan;Jin Yongli;Jiang Xin;Yang Dong;Dong Lihua
  • 通讯作者：
    Dong Lihua

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其他文献

脂肪干细胞修复放射性肠上皮损伤的实验 研究
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华放射医学与防护杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    常鹏宇;崔爽;姜新;曲超;蒋鑫萍;罗景华;曲雅勤;董丽华
  • 通讯作者：
    董丽华
切削液中类产碱假单胞菌对铝合金腐蚀行为的影响
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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    李庆宏;陈景浩;申媛媛;郭章伟;董耀华;张丽;董丽华
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    董丽华
滑移及黏度对超精密气浮工作台性能影响研究
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    陈东菊;董丽华;潘日;范晋伟
  • 通讯作者：
    范晋伟
多巴胺受体激动剂治疗早期帕金森
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    《临床荟萃》.21（13）：959－960，2006
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    董丽华;国华*
  • 通讯作者：
    国华*

其他文献

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董丽华的其他基金

FOS的m6A甲基化修饰在PD-1抑制剂增强放射性肺损伤中的调控机制研究
  • 批准号：
    82273565
  • 批准年份：
    2022
  • 资助金额：
    50 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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