GLI1基因在先天性心脏病中的调控机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070131
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    邱广蓉
  • 依托单位：
    中国医科大学
  • 学科分类：
    H0203.先天性心脏病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

先天性心脏病（Congenital Heart Disease，CHD）是胚胎期心血管系统异常发育所导致的出生缺陷，但易感基因尚未确定。GLI1（Glioma-associated oncogene homolod-1）基因编码一类具有五个锌指DNA结合基序的转录因子。在不同组织中，GLI1基因受不同转录因子调控，并通过多种下游通路参与疾病发生，但关于GLI1基因与心脏的报道甚少。本课题组前期工作首次证明GLI1基因与CHD相关，在CHD患者心肌组织中GLI1表达降低,并初步鉴定了上游调控基因- - Sox-9。本研究拟通过经典遗传学与表观遗传学的结合，明确GLI1基因上游调控机制和下游靶基因，探讨上述相关基因在CHD患者中的突变、表达情况，明确GLI1基因在心脏信号传导通路中的可能位置，并结合动物实验揭示GLI1基因参与CHD形成的可能途径与作用机制，为诊断与治疗提供候选靶标。

结项摘要

先天性心脏病(CHD)是胚胎期心血管系统发育异常所导致的出生缺陷，但易感基因尚未确定。GLI1基因编码一类具有五个锌指DNA结合基序的转录因子。在不同组织中，GLI1基因受不同转录因子调控，并通过多种下游通路参与疾病的发生，但关于GLI1基因与心脏的报道甚少。在本研究中，我们首先通过关联分析证明GLI1基因与CHD相关，CHD患者心肌组织中GLI1基因表达降低，GLI1基因表达降低能够促进心肌细胞凋亡，抑制心肌细胞增殖。其次，我们在GLI1基因上游调控序列中鉴定了转录因子SOX-9的结合位点。CHD患者心肌组织中SOX-9基因表达降低，与GLI1基因表达降低呈正相关。心肌细胞中转染SOX-9表达载体能够提高GLI1基因表达，提示SOX-9基因是GLI1基因上游调控基因。随后，我们在TBX20基因上游调控序列中鉴定了转录因子GLI1的结合位点，并通过过表达和表达抑制实验证明GLI1基因正调控TBX20基因表达。CHD患者心肌组织中TBX20基因表达降低，与GLI1基因表达降低呈正相关，提示TBX20基因是GLI1基因下游靶基因。通过RNA干扰沉默心肌细胞中TBX20基因表达能够抑制心肌细胞增殖，促进心肌细胞凋亡，阻滞细胞于G2/M期。我们还在TBX20基因启动子区鉴定了一个新的功能性多态c.-283G>A，该多态通过改变转录因子ZIC3的结合亲和力而影响TBX20基因的表达，提示在心肌组织中TBX20基因除了受GLI1基因直接调控之外，还受转录因子ZIC3的正调控。最后，我们通过表观遗传学研究发现，miR-324-5p可特异性结合于GLI1基因3’-UTR，对GLI1基因表达起转录后负调控作用，CHD患者血清中miR-324-5p表达升高，过表达miR-324-5p能够抑制心肌细胞增殖，阻滞细胞于G2/M期。因为GLI1基因和TBX20基因表达降低均可引起心肌细胞凋亡异常，所以我们选择了细胞凋亡效应子CASP3基因进行深入研究，应用关联分析证明CASP3基因与CHD相关，CHD患者心肌组织中CASP3基因表达升高，TUNEL阳性细胞率增多。除此之外，我们还证明了TBX1基因和HOXA3基因与CHD相关。microRNA-208a在CHD患者血清中表达升高，通过靶基因GATA4基因抑制心肌细胞增殖，促进心肌细胞凋亡，阻滞细胞于G1期。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
TBX1基因T350M多态性与法洛四联症的相关性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    实用儿科临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邱广蓉;周静怡;刘培燕;姜红堃;刘红波;孙开来
  • 通讯作者：
    孙开来
法洛四联症患儿心肌组织HOXA3基因表达及凋亡检测
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华实用儿科临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    姜红堃;安东;李雷;白英龙;邱广蓉;姜红;孙开来
  • 通讯作者：
    孙开来
CASP3基因R101H多态性与法洛四联症的相关性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    实用儿科临床杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邱广蓉;刘培燕;姜红堃;刘红波;孙开来
  • 通讯作者：
    孙开来
miRNA在心脏发育和心血管疾病中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    国际遗传学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    巩丽颖;邱广蓉;孙开来;GONG Li-ying;QIU Guang-rong;SUN Kai-lai
  • 通讯作者：
    SUN Kai-lai
脑胶质瘤相关癌基因同源1基因R405Q多态与法洛四联症的相关性研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国综合临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    SUN Kai-lai;刘培燕;姜红堃;刘红波;孙开来;QIU Guang-rong;LIU Pei-yan;JIANG Hong-kun;LIU Hong-bo
  • 通讯作者：
    LIU Hong-bo

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其他文献

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邱广蓉的其他基金

12q13区域内单纯性先天性心脏病易感基因的鉴定与克隆
  • 批准号：
    30200305
  • 批准年份：
    2002
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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