伊蚊柔性表皮合成关键酶---3，4-二羟基苯乙醛合成酶的生化特性测定、结构解析和酶促反应机制分析

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基本信息

  • 批准号：
    31472186
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    90.0万
  • 负责人：
    韩谦
  • 依托单位：
    海南大学
  • 学科分类：
    C1805.兽医寄生虫学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Mosquitoes are responsible for transmitting many devastating zoonoses, some of which, such as Dengue fever, result in significant morbidity and mortality throughout the world. Mosquito control has been proved to be an effective approach to prevent mosquito-borne diseases. However, because mosquitoes have developed severe resistance to most pesticides, the development of new mosquitocides is urgently needed. Cuticle is the most important structure that protects mosquitoes and other insect species from adverse environmental conditions; consequently, this structure has been a primary target for insect pest control. Formation of protective, highly flexible cuticle is particularly crucial in female mosquitoes because their abdomen must accommodate a bloodmeal that can be equivalent to their own body weight. Our recent data revealed that Aedes aegypti mosquitoes contain two novel enzymes that are involved in flexible cuticle formation by producing 3,4-dihydroxyphenylacetalde (DOPAL), which is highly reactive and directly participates in cuticle protein crosslinking. The objective of our research proposal is to obtain (1) the biochemicl and structural characteristics of DOPAL synthase and (2) determine the critical residues for ligand binding of the enzyme. This information will be used in structure-based drug design to validate the enzyme as a target for mosquitocide development.
蚊虫不仅是一种外寄生虫、动物养殖场的"三害"之一，而且还可传播许多重要的人兽共患病，如疟疾、登革热、乙型脑炎、丝虫病等。蚊虫的控制是防制蚊媒病的最有效方法。然而，由于普遍存在的抗药性问题，迫切需要发展新型杀蚊剂。表皮是蚊子和其它昆虫抵御不良环境的重要结构；因此，蚊虫参与表皮合成的酶已成为杀虫剂研发的重要靶标。我们首次鉴定了埃及伊蚊的3，4-二羟基苯乙醛（DOPAL）合成酶， 它可通过催化生成DOPAL直接参与蛋白的交联以合成蚊虫的柔性表皮。我们认为通过抑制酶的活性而阻断蚊虫柔性表皮的合成可能会起到控制蚊虫的作用。本项目拟通过分子生物学、结构生物学及酶学的手段，（1）研究DOPAL 合成酶的生化特性、解析它的立体结构； (2) 确定酶与底物/抑制剂结合的关键残基、并分析酶促反应机制。此项目获得的信息将可用于基于结构的酶抑制剂设计，为今后杀蚊剂研究的药物靶标的确认打下基础。

结项摘要

蚊虫不仅是一种外寄生虫，动物养殖场的三害之一，而且还可以传播许多疾病，例如疟疾，登革热，乙型脑炎，丝虫病等。蚊虫控制是防制蚊媒病的最有效的方法。然而由于普遍存在的抗药性，迫切需要发展新型杀虫剂。表皮是蚊虫抵御不良环境的重要结构，因此参与蚊虫表皮合成的酶已成为杀虫剂研发的重要靶标。我们首次鉴定了3，4-二羟基苯乙醛(DOPAL)合成酶，它可以通过催化生成DOPAL直接参与蛋白的交联以合成蚊虫的柔性表皮。本项目通过分子生物学、结构生物学、计算生物学及酶学手段研究了DOPAL合成酶的生化特性，解析了它的晶体结构，确定了酶与底物／抑制剂结合和催化脱氨基反应的关键残基。本研究项目证明了DOPAL合成酶的辅酶是磷酸吡多醛。随后检测了埃及伊蚊DOPAL合成酶，果蝇DOPAL合成酶和DDC在酶促反应最佳条件下的酶动力学参数。对果蝇DOPAL合成酶进行同源建模，并与DDC的晶体结构比较，表明它们在结构上具有高度相似性。通过点突变分析说明Asn192是DOPAL合成酶的关键催化残基。对果蝇DOPAL合成酶的晶体结构解析显示磷酸吡多醛通过与活性中心的Lys残基以共价连接形成复合物。根据果蝇DOPAL合成酶的晶体结构，构建了埃及伊蚊DOPAL合成酶的结构模型。这一模型可用于蚊虫DOPAL合成酶抑制剂的设计，为今后研究新型杀蚊药打下基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of aaNAT5b as a spermine N-acetyltransferase in the mosquito, Aedes aegypti.
将 aaNAT5b 鉴定为埃及伊蚊中的精胺 N-乙酰转移酶
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0194499
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Guan H;Wang M;Liao C;Liang J;Mehere P;Tian M;Liu H;Robinson H;Li J;Han Q
  • 通讯作者：
    Han Q
Crystal structure of acetylcholinesterase catalytic subunits of the malaria vector Anopheles gambiae.
疟疾载体冈比亚按蚊乙酰胆碱酯酶催化亚基的晶体结构。
  • DOI：
    10.1111/1744-7917.12450
  • 发表时间：
    2018-08
  • 期刊：
    Insect science
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Han Q;Wong DM;Robinson H;Ding H;Lam PCH;Totrov MM;Carlier PR;Li J
  • 通讯作者：
    Li J
3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyde synthase and cuticle formation in insects
3,4-二羟基苯乙醛合酶和昆虫角质层的形成
  • DOI：
    10.1016/j.dci.2017.11.007
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    DEVELOPMENTAL AND COMPARATIVE IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Liao, Chenghong;Upadhyay, Archana;Li, Jianyong
  • 通讯作者：
    Li, Jianyong
Biochemical identification of residues that discriminate between 3,4-dihydroxyphenylalanine decarboxylase and 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde synthase-mediated reactions
区分 3,4-二羟基苯丙氨酸脱羧酶和 3,4-二羟基苯乙醛合酶介导的反应的残基的生化鉴定
  • DOI：
    10.1016/j.ibmb.2017.10.001
  • 发表时间：
    2017-12-01
  • 期刊：
    INSECT BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Liang, Jing;Han, Qian;Li, Jianyong
  • 通讯作者：
    Li, Jianyong

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  • 通讯作者：
    韩谦

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重要热带传病生物媒介扩散、传病的监测预警及生物防控技术研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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