蛋白质大规模构象变化的模拟方法发展及应用研究

The large-scale conformational change occurs while many proteins perform their biological functions. The binding of endogenic substrates (e.g., ATP) to proteins could also lead to the conformational change of the latter, making the conformation more suitable for the function performance. In addition, many exogenetic molecules (e.g., drugs) change or adjust the biological function of proteins via binding to proteins and changing their conformations, and thus play an important role in medical therapy of diseases. However, it is difficult for the current experimental technologies to measure the dynamic process of conformational transition. In the meanwhile, the low efficiency of the sampling in configuration space makes the conventional molecular dynamics (MD) simulation both time consuming and computationally expensive. These limitations restrict our deep understanding on the molecular mechanism underlying protein conformational change and its relationship to the biological function of protein. In this project, we try to develop an enhanced sampling MD simulation method to make it possible to simulate the large-scale conformational change of middle-size protein systems quickly and high efficiently, and apply the method into the theoretical study on drug design. Through this research project,we hope to expand the application area of MD simulation in large biological system and provide new investigation strategy for drug design.

蛋白质发挥功能时通常伴随着大幅度的构象变化,其与内源性的配体（如腺嘌呤核苷三磷酸等）的结合也可导致明显的蛋白质构象变化，使之更适合于功能的需要。许多外源性的小分子化合物(如药物分子)与蛋白质的结合亦可显著地改变蛋白质的空间构象、并因此改变或调节其生理功能，具有包括疾病治疗等重要应用意义。然而，目前的实验技术很难捕捉到蛋白质构象变化的动态过程，而常规分子动力学模拟方法耗费巨大的计算资源，取样空间和模拟时间长度都有限。这些限制严重制约了人们对蛋白质的构象变化与功能关系机制的深入了解。本项目拟发展适用于较大蛋白质体系的增强取样的分子动力学模拟方法，实现对中等规模蛋白质体系的大规模构象变化的快速模拟，并将之应用于药物设计研究中。因此，本项目的研究工作将拓展分子动力学模拟方法在生物大分子体系中的应用范围，并为药物设计提供新的研究思路和模拟手段。

很多蛋白质在发挥其生物功能时通常伴随着大幅度的构象变化,即由一个空间结构向另外的功能性相关的空间结构的转化。作为细胞中结构和功能的基本单位，蛋白质是很多疾病的靶点，药物分子通过与靶点蛋白质结合进而促进或抑制蛋白质的构象变化并因此改变其生理功能，从而实现对疾病的治疗效果。在微观层面上探索蛋白质的动态构象变化的机制不仅是一项重要的基础性研究，而且有着非常重要的应用价值。然而，目前的实验技术很难捕捉到蛋白质构象变化的动态过程。另一方面，常规的分子动力学模拟方法为理论模拟研究生物分子运动提供有效的工具，然而其耗费巨大的计算资源，取样空间和模拟时间长度都有限。这些限制严重制约了人们对蛋白质的构象变化与功能关系机制的深入了解。在本项目中，我们发展了一系列的增强取样型分子动力学模拟方法，可应用于生物体系运动的各个方面,包括蛋白质的构象运动、蛋白-配体相互作用分析、药物与靶点蛋白的动态结合等等。其中NUMD方法适用于相对简单的蛋白质构象变化的快速计算以及小分子在蛋白内部分子通道的转运机制研究；NMA-ITS适用于大型蛋白体系的复杂的构象变化的热力学参数计算；hREMD、P-ITS、GbAMD不仅可以用于蛋白质构象变化，亦可用于蛋白质折叠等其他动态运动研究；SITS方法和同源模建技术结合可以应用于晶体结构的精修，避免低分辨率蛋白结构的使用对分子模拟结果的影响；最后QMPC可以用于蛋白质-配体的相互作用研究，提高结合自由能的计算精度。通过这些方法可以构建蛋白质的结构精修平台以及蛋白的功能性构象变化、蛋白质-药物作用的计算模拟平台。此外，本项目将发展的方法应用于多个与重要疾病相关的靶点蛋白（如人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶、糖尿病靶点DPP4蛋白、肿瘤靶点BRAF激酶等），围绕蛋白的功能运行以及与药物分子的作用，进行了药物设计研究，为药物设计提供新的研究思路和模拟手段。

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