泛素受体蛋白DDI1/DDI2在基因组DNA损害型抗肿瘤药物耐药机制中的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81001445
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    李清
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

DNA损害诱导蛋白（DDI1/DDI2）是人体内广泛存在的一类重要的泛素受体蛋白。基因组DNA损害型抗癌药（主要包括铂类、柔红霉素）作用机制是通过与基因组DNA结合、损害DNA结构和功能，激活P53，诱导细胞凋亡。p53在体内通过泛素/蛋白酶系统降解。本室前期实验发现：泛素受体DDI1/DDI2在宫颈癌和肝癌的顺铂耐药细胞株中显著上升，P53（wt）水平却显著下降。因此提出DDI1/DDI2上升，加速细胞凋亡诱导因子P53的降解，因而导致基因组DNA损害型抗癌药耐药的假说。本项目旨在通过一系列体外细胞模型，运用慢病毒介导的RNA干扰技术和真核表达技术、免疫荧光技术、基因芯片技术，及最新的miRNA芯片等技术系统研究和阐明DDI1/DDI2在基因组DNA损害型抗癌药耐药机制中的作用和地位，这一研究将开创肿瘤耐药机制中泛素受体DDI1/DDI2研究的先河，为临床克服这类抗癌药耐药提供新的思路。

结项摘要

DNA损害诱导蛋白（DDI1/DDI2）是人体内广泛存在的一类重要的泛素受体蛋白。基因组DNA损害型抗癌药（主要包括铂类、柔红霉素）作用机制是通过与基因组DNA结合、损害DNA结构和功能，激活P53，诱导细胞凋亡。p53在体内通过泛素/蛋白酶系统降解。本课题首先检测了人体中各种组织的DDI1/DDI2的分布，发现各种组织DDI1/DDI2的差异性表达谱。进而在HEK293细胞和多种癌细胞株上检测抗癌药物处理后细胞内DDI1/DDI2表达改变， 发现随着顺铂处理时间的延长，DDI1被显著诱导，同时药物转运体OCT3被显著下调；在HEK293细胞和多种癌细胞上高表达DDI1/DDI2，检测其对多种抗癌药物的敏感性，发现HEK293细胞高表达DDI1以后，对多种抗癌药物，包括顺铂，多柔比星，卡铂，以及甲氨喋呤呈现耐药；同时探索性的通过尾静脉注射高表达DDI1于小鼠肝脏，检测其对抗癌药物的反应性。第二部分工作研究了肾脏药物转运体活性调控和药物体内处置的机制研究。首先构建了最齐全的药物转运体体外高表达的细胞模型，为高通量筛选和测试转运体底物型和抑制型的临床药物或中药单体提供了平台；成功建立了迄今为止世界上第二个小鼠多药和毒素外排转运体（Mate1）基因系统性敲除的小鼠模型；深入系统的研究了调控药物转运体活性的上游机制。深入研究药物转运体活性对肿瘤细胞耐药机制产生的影响。建立了从基础到活体再到临床的非常系统的药物转运体研究模式；为高通量研究其他临床药物提供了平台和模式。同时从分子机制上深入探讨影响药物转运体活性的上游机制，为新药开发和疾病治疗提供新的靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Effects of Ginkgo biloba extracts on pharmacokinetics and efficacy of atorvastatin based on plasma indices
基于血浆指标的银杏叶提取物对阿托伐他汀药代动力学和疗效的影响
  • DOI：
    10.3109/00498254.2012.661100
  • 发表时间：
    2012-08-01
  • 期刊：
    XENOBIOTICA
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Guo, Cheng-Xian;Pei, Qi;Zhou, Hong-Hao
  • 通讯作者：
    Zhou, Hong-Hao
Ischemia/Reperfusion-inducible protein modulates the function of organic cation transporter 1 and multidrug and toxin extrusion 1.
缺血/再灌注诱导蛋白调节有机阳离子转运蛋白 1 和多药物和毒素排出 1 的功能。
  • DOI：
    10.1021/mp400013t
  • 发表时间：
    2013-07-01
  • 期刊：
    Molecular pharmaceutics
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Li Q;Yang H;Peng X;Guo D;Dong Z;Polli JE;Shu Y
  • 通讯作者：
    Shu Y
Effect of NR3C2 genetic polymorphisms on the blood pressure response to enalapril treatment
NR3C2 基因多态性对依那普利治疗血压反应的影响。
  • DOI：
    10.2217/pgs.13.173
  • 发表时间：
    2014-02-01
  • 期刊：
    PHARMACOGENOMICS
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Luo, Jian-Quan;Wang, Lu-Yan;Zhang, Wei
  • 通讯作者：
    Zhang, Wei
Pharmacological Modulation of Cytotoxicity and Cellular Uptake of Anti-cancer Drugs by PDE5 Inhibitors in Lung Cancer Cells
PDE5 抑制剂对肺癌细胞中抗癌药物的细胞毒性和细胞摄取的药理学调节
  • DOI：
    10.1007/s11095-013-1134-0
  • 发表时间：
    2014-01-01
  • 期刊：
    PHARMACEUTICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li, Qing;Shu, Yan
  • 通讯作者：
    Shu, Yan
Ondansetron can enhance cisplatin-induced nephrotoxicity via inhibition of multiple toxin and extrusion proteins (MATEs).
Ondansetron 可通过抑制多种毒素和挤压蛋白 (MATE) 来增强顺铂诱导的肾毒性。
  • DOI：
    10.1016/j.taap.2013.08.024
  • 发表时间：
    2013-11-15
  • 期刊：
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Li, Qing;Guo, Dong;Dong, Zhongqi;Zhang, Wei;Zhang, Lei;Huang, Shiew-Mei;Polli, James E.;Shu, Yan
  • 通讯作者：
    Shu, Yan

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Contribution of neural cell adhesion molecule (NCAM) to monkey hemopoietic systems (III)
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  • 通讯作者：
    加藤順子
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反复输注供血、BMC和PBSC可恢复同种异体BMT后的早期造血功能
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  • 发表时间：
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    周剑;李君;邱君降;陈杰;李清;窦克勤;柳杨;成雨
  • 通讯作者：
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  • DOI：
    10.19723/j.issn.1671-167x.2022.04.013
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    北京大学学报. 医学版
  • 影响因子：
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  • 作者：
    秦彩朋;宋宇轩;丁梦婷;王飞;林佳兴;杨文博;杜依青;李清;刘士军;徐涛
  • 通讯作者：
    徐涛

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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