肠上皮Metrnl在溃疡性结肠炎中的作用及其自噬机制研究

Ulcerative colitis is an inflammatory and autoimmune disease whose etiology and pathogenesis are still unclear. Metrnl was a newly identified secreted protein in the metabolic system. Our previous studies found that intestinal epithelium specific Metrnl knockout mice showed more severe inflammation than wild type in the ulcerative colitis model, suggesting that Metrnl plays an important role in ulcerative colitis. Autophagy is an important self-protective mechanism, which is reported to have negative effects on ulcerative colitis. Whether autophagy is involved in or mediates the protective effects of Metrnl on intestinal epithelial cells in ulcerative colitis has not been elucidated. According to that, this study.focuses on the function of Metrnl in ulcerative colitis. On the one hand, we plan to investigate the effects of Metrnl on survival and autophagy of intestinal epithelium, on the other hand, we will also explore the regulatory roles of Metrnl on inflammatory response in intestinal epithelium. Furthermore, we will elucidate the molecular mechanism in order to provide new targets and ideas for the clinical treatment of ulcerative colitis.

溃疡性结肠炎是一种炎症及免疫性疾病，其病因及发病机制至今仍不明确。Metrnl是代谢系统中新发现的分泌蛋白，前期研究发现，在溃疡性结肠炎模型中，肠上皮特异性Metrnl敲除小鼠相比于野生型症状更加严重，因此推测Metrnl在溃疡性结肠炎中起着重要的保护作用。自噬是一种重要的自我保护机制，据报道其对溃疡性结肠炎有负向调控作用，而自噬是否参与或介导肠上皮Metrnl在溃疡性结肠炎的保护作用尚未阐明。基于此，本研究旨在研究肠上皮Metrnl分子，探究肠上皮Metrnl对肠上皮细胞的功能、存活的调控作用，明确其在溃疡性结肠炎中的作用，随后探究肠上皮Metrnl在溃疡性结肠炎的保护作用是否有自噬过程的参与或介导，并且进一步明确其信号分子机制，以期为临床治疗提供新的靶点和思路。

溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病。有关其病因及发病机制至今仍不明确也无彻底根治的方法。因此探究溃疡性结肠炎的发病机制，将为今后治疗提供新的优势靶点，开辟新的临床诊疗途径。Metrnl为本课题组发现的一种细胞因子，本研究旨在探讨肠上皮Metrnl在溃疡性结肠炎中的作用及机制。研究发现，肠上皮细胞特异性Metrnl敲除小鼠（Metrnl-/-）在基础条件下未表现出任何溃疡性结肠炎症状。然而，在给予3%葡聚糖硫酸钠（DSS）后，Metrnl-/-小鼠的结肠炎症状比对照野生型小鼠（WT）更加严重，如体重减轻、粪便出血、粪便变稀、结肠长度变短、肠道损伤加重以及血清炎症因子水平升高等。进一步检测发现，DSS可升高小鼠结肠组织自噬水平，特别是对于WT小鼠，其结肠组织中的自噬水平明显高于Metrnl-/-小鼠。具体表现为：在给予DSS后，与WT小鼠相比，Metrnl-/-小鼠结肠组织中自噬小体数量显著减少；Metrnl-/-小鼠结肠组织中Beclin-1和LC3-II/I表达显著降低、p62表达显著升高；免疫荧光结果显示，自噬特异性标志蛋白LC3的荧光强度显著减弱。为了明确DSS是否通过自噬而加重了Metrnl-/-小鼠肠炎的症状，我们在细胞水平上进行验证。首先对caco-2细胞进行慢病毒干扰敲减Metrnl，而后给予LPS刺激细胞，最后给予自噬阻断剂氯喹。结果显示，在给予LPS后，Metrnl敲减组自噬水平显著低于对照组，而在给予氯喹后，Metrnl敲减组与对照组的自噬水平差异消失。该结果表明，给予DSS后，Metrnl-/-小鼠肠炎加重情况是由于其肠道组织中自噬水平降低导致的。我们进一步检测了自噬相关通路AMPK-mTOR-p70S6K的变化。结果显示，给予DSS后，该通路被激活，并且与WT小鼠相比，Metrnl-/-小鼠结肠组织中AMPK水平显著降低而mTOR和p70S6K显著增加。综上，Metrnl缺乏会加重DSS诱导的结肠炎，该结果是由于小鼠结肠组织中自噬水平降低造成的，并且该过程可由AMPK-mTOR-p70S6K通路介导。肠上皮Metrnl可成为溃疡性结肠炎治疗的潜在靶点。.本研究相关成果目前发表2篇文章分别为Acta Pharmacol Sin和药学实践杂志，其中SCI论文发表杂志IF大于5分。授权一项国家发明专利。相关成果参加学术会议交流。培养研究生1名、本科生1名。

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