CDK4/6抑制剂调节IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1通路诱导放疗远位效应及机制研究

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项目介绍
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基本信息

  • 批准号：
    81803043
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    田甜甜
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1816.肿瘤放射治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Immunostimulatory agents may enhance the abscopal effect of radiotherapy. CDK4/6 inhibitors targeting cell cycle have potential antitumor activity. According to a new study, CDK4/6 inhibition promotes antitumor immunity. However, whether CDK4/6 inhibition could regulate the abscopal effect is not known. Preliminary studies found that CDK4/6 inhibitor induced the abscopal effect of radiation. Importantly, combination therapy increased CD8+T cells infiltration and up-regulated the IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1 pathway. IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1 pathway plays an important role in anti-tumor immunity. Therefore, we speculate that CDK4/6 inhibitor may induce the abscopal effect via IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1 pathway. In the present study, we sought to uncover the role and mechanism of CDK4/6 inhibitor in regulation of the abscopal effect. Our study may offer new strategies for cancer patients and improve their survival.
CDK4/6在细胞周期调节中发挥关键作用，是重要的抗肿瘤靶点之一。最新研究显示CDK4/6抑制剂可以增强抗肿瘤免疫，但其是否可通过调控免疫促进放疗远位效应尚无研究。在前期工作中，我们发现放疗联合CDK4/6抑制剂，可诱导结肠癌放疗远位效应、促进肿瘤组织中CD8+T细胞浸润，同时IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1通路中IFNGR、STAT1等分子的转录水平明显增加，而该通路是调控抗肿瘤免疫效应的重要信号通路。我们假设：CDK4/6抑制剂可通过IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1通路调控抗肿瘤免疫进而诱导放疗远位效应。本研究将通过建立小鼠结肠癌、乳腺癌放疗远位效应模型，采用流式细胞分选、RT-PCR、Western blot、IHC、细胞共培养、ELISA等手段，探讨CDK4/6抑制剂在调节放疗远位效应中发挥的作用，明确其中的关键通路，为增强肿瘤患者放疗疗效提供新的治疗策略。

结项摘要

放射治疗是目前控制肿瘤的主要手段之一，在肿瘤局部放疗时，照射野外肿瘤组织也出现了缩小，这种现象被称为“远位效应”，但在临床中放疗远位效应仅见于个案报道。放疗引起远位效应的关键在于转变已有的免疫抑制微环境，研究显示CDK4/6抑制剂可调节抗肿瘤免疫，提示CDK4/6 抑制剂可能在调节放疗远位效应中发挥重要作用。在前期工作中，我们发现放疗联合CDK4/6抑制剂可诱导结肠癌放疗远位效应、促进肿瘤组织中CD8+T 细胞浸润，同时IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1通路中IFNGR、STAT1等分子的转录水平明显增加。本研究建立了小鼠结肠癌、乳腺癌放疗远位效应模型，通过联合应用放疗及 CDK4/6 抑制剂，发现CDK4/6 抑制剂可诱发放疗远位效应。我们采用流式细胞术、RT-PCR、Western blot、IHC等手段进一步对CDK4/6 抑制剂诱发放疗远位效应的作用机制进行了探讨，结果发现，在CT26 小鼠结肠癌细胞及4T1小鼠乳腺癌细胞荷瘤小鼠体内，联合治疗组第二肿瘤及脾脏组织中CD4+T细胞、CD8+ T 细胞浸润增多，CD8+ T 细胞产生IFN-γ增加，并且IFN-γ-IFNGR-JAK-STAT1 通路激活。利用CD8中和抗体及IFN-γ中和抗体分别阻断CD8+T细胞及IFN-γ通路，结果发现CDK4/6 抑制剂联合放疗对第二肿瘤的生长抑制作用明显减弱，证实CD8+T细胞及IFN-γ在CDK4/6 抑制剂调控放疗远位效应中起关键作用。放疗联合免疫调节药物的时机是抗肿瘤疗效的重要影响因素。分别于放疗前、放疗中开始使用 CDK4/6 抑制剂，结果证实在放疗前应用CDK4/6 抑制剂对放疗远位效应的激活作用最明显。该研究为诱导肿瘤放疗远位效应提供了非常重要的基础理论支持，并且具有临床应用前景，为增强肿瘤患者放疗疗效提供新的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Age-Associated Changes in Adverse Events Arising From Anti-PD-(L)1 Therapy.
抗 PD-(L)1 治疗引起的不良事件与年龄相关的变化
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.619385
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Huang X;Tian T;Zhang Y;Zhou S;Hu P;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J
Radiotherapy programs neutrophils to an antitumor phenotype by inducing mesenchymal-epithelial transition.
放射治疗通过诱导间充质-上皮转化将中性粒细胞编程为抗肿瘤表型
  • DOI：
    10.21037/tlcr-21-152
  • 发表时间：
    2021-03
  • 期刊：
    Translational lung cancer research
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Liu Q;Hao Y;Du R;Hu D;Xie J;Zhang J;Deng G;Liang N;Tian T;Käsmann L;Rades D;Rim CH;Hu P;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J
Immune-related adverse event profile of combination treatment of PD-(L)1 checkpoint inhibitors and bevacizumab in non-small cell lung cancer patients: data from the FDA adverse event reporting system.
PD-(L)1检查点抑制剂和贝伐珠单抗联合治疗非小细胞肺癌患者的免疫相关不良事件概况：来自FDA不良事件报告系统的数据
  • DOI：
    10.21037/tlcr-21-464
  • 发表时间：
    2021-06
  • 期刊：
    Translational lung cancer research
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Bai S;Tian T;Pacheco JM;Tachihara M;Hu P;Zhang J
  • 通讯作者：
    Zhang J

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其他文献

抗生素耐药基因在畜禽粪便-土壤系统中的分布、扩散及检测方法
  • DOI：
    10.13344/j.microbiol.china.150872
  • 发表时间：
    2016-07
  • 期刊：
    微生物学通报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    田甜甜;王瑞飞;杨清香
  • 通讯作者：
    杨清香

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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