静磁场作用下FLRT2和FLRT3调控颌面部软骨成骨能力的机制研究

Nasal septal cartilage(NSC) and mandibular condylar cartilage(MCC) are important growth areas in the maxillofacial region. NSC does not get osteogenesis but MCC does. Previous study found that FLRT2 plays an important role in NSC and MCC, and the magnetic field can affect the proliferation and differentiation of NSC and MCC. The study also show that Flrt2 exhibit various expression on the craniofacial region and mandibular primordial of the embryo. Flrt3 is expressed in overlapping expression pattern with Bmp4. Accordingly, we hypothesize that FLRT2 and/or FLRT3 may be an important factor in osteogenesis of NSC and MCC, which can also be affected by the static magnetic field. The purpose of this study is to investigate the relationship between cartilages osteogenesis and FLRT2,3 from embryo to postnatal rats model and cell culture in vitro. To elucidate the effects of static magnetic field on osteogenesis of NSC and MCC. To explore the regulation of FLRT2,3 on osteogenesis mechanism by over expression or knock down FLRT2,3. In conclusion, this study will be helpful in further understanding of the growth and development mechanism of craniofacial cartilage, and explain the biological effect of magnetic materials, and particularly provide new strategies for the craniofacial deformity prevention and treatment.

鼻中隔软骨（NSC）和下颌髁突软骨（MCC）作为颌面部重要的生长区，鼻中隔软骨不发生骨化，而髁突软骨可以成骨。本课题组发现FLRT2是引起这两种软骨形成差异的一个重要因素，而磁场可以影响NSC与MCC的增殖和分化；还发现FLRT2在胚胎面中部和下颌胚基中的表达程度不同，而且FLRT3和骨形成蛋白在下颌胚基中的表达有重叠。据此，我们推测FLRT2和/或FLRT3可能是引起鼻中隔软骨和髁突软骨成骨差异的一个重要因素，而静磁场可以影响这两种软骨的成骨。本研究拟通过动物实验和细胞实验，观察FLRT2,3在大鼠胚胎期和出生后NSC和MCC与软骨成骨的关系；探讨静磁场对鼻中隔软骨和髁突软骨成骨的影响；过表达和/或敲减FLRT2,3来研究FLRT2,3调控鼻中隔软骨和髁突软骨成骨差异的作用机制，结果将为深入了解颅颌面部软骨的生长发育机制，说明磁性材料的生物学作用，特别是为颅颌面畸形的防治提供新思路。

鼻中隔软骨和下颌髁突软骨作为颌面部重要的生长区，如发育异常可导致颅颌面畸形，严重影响患者的颜面部外观、功能及心理。为了阐明FLRT2、FLRT3在两种软骨特及静磁场的作用，本课题先对FLRT2和FLRT3在髁突软骨细胞（MCC）和鼻中隔软骨细胞（NSC）的分化过程和成骨作用进行研究，结果发现MCC和NSC随着培养时间的增加，糖胺聚糖表达逐渐增多，两种软骨的表达趋势基本一致，鼻中隔软骨的表达量较髁突软骨细胞更明显，而且鼻中隔软骨细胞软骨结节的形成时间早于髁突软骨细胞，结节数量多于髁突软骨细胞，说明鼻中隔软骨细胞软骨分化能力强于髁突软骨细胞；鼻中隔软骨细胞FLRT-2蛋白表达先逐渐降低而后逐渐升高，鼻中隔软骨细胞FLRT-2表达较髁突软骨细胞更明显；通过NSC敲减和过表达Flrt2，MCC过表达Flrt2，结果发现Flrt2对NSC增殖分化和软骨分化的作用强于MCC，说明FLRT2在鼻中隔软骨软骨的形成过程具有很重要的调节作用。FLRT3蛋白表达随着髁突软骨细胞成骨诱导进程表达增加，通过敲减和过表达Flrt3观察MCC成骨分化，发现Flrt3对MCC的增殖、成骨分化具有促进作用，说明FLRT3蛋白对髁突软骨细胞成骨分化具有重要作用。在此基础上建立了静磁场加载下SD大鼠髁突软骨细胞矿化诱导的体内模型和体外模型，观察静磁场加载下生长发育期SD大鼠下颌髁突的变化，结果提示在髁突软骨成骨过程中，FLRT3和BMP2在髁突软骨成骨进程中发挥了重要作用，FLRT3是FGF信号的正调节剂，在特定阶段BMP2信号通过下调FLRT3来抑制FGF2；静磁场通过影响FLRT3和FGF2的协同作用及BMP2与FLRT3的拮抗作用，促进了髁突软骨的成骨。通过本研究的开展，加深了对鼻中隔软骨和髁突软骨的生长发育机制的认识，有望为磁性材料的生物学应用，软骨与骨组织工程、特别是颅颌面畸形软骨与骨缺损的防治提供了新的方案。

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