IDH1突变体通过重塑糖脂代谢促进肿瘤发生的机理

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    91857102
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    75.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    C0708.细胞代谢、应激及稳态调控
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

In recent years various mutants of IDH1 Arg132 have been found to produce high level of 2-hydroxyglutarate (2-HG) which in turn promotes the generation of a variety of maliganant tumors such as gliomas and acute myeloid leukemia (AML). Our previous studies showed that 2-HG could promote tumorigenesis through inhibition of cell death pathways mediated by JNK, RIP3 and p53. It has been well understood that metabolic remodeling of glucose and lipid plays important role in tumorigenesis. So it may be very helpful for the reveal of mechanism underlying tumorigenesis promoted by IDH1 mutants to investigate the global metabolic remodeling of glucose and lipid caused by these mutants, especially considering the insufficiency of such a reseach. As liver is the core organ for metabolism of glucose and lipid of mouse, we created conditional knock-in mouse of IDH1 R132Q in mouse liver and did some preliminary work to characterize its metabolic features. We observed high incidence rate of hepatoma and significant remodeling of glucose and lipid metabolism in Knock-in mice compared with wildtype mice. Knock-in mice were decreased for blood glucose level, glycogen synthesis and fatty acid synthessis, and increase for glucose consumption and fatty acid β-oxidation in comparison with wildtype mice. In this project, we will further try to clarify the molecular mechanism underlying such a metabolic remodeling and reveal its relationship with tumorigenesis driven by IDH1 mutants. Moreover we will verify what we found in mouse model by repeating corresponding experiments in tumor cell lines and clinical tumor samples harboring IDH1 mutations. We will also try to identify the potential metabolic targets for the treatment of tumors carrying IDH1 mutations.
IDH1 Arg132位点的各种突变体能产生大量的癌性代谢产物2-HG,导致胶质瘤、白血病等多种肿瘤的发生。我们之前的研究表明2-HG能通过抑制JNK、RIP3和p53死亡信号通路促进肿瘤发生。糖脂代谢重塑在肿瘤发生中起重要作用,在动物水平全面研究IDH1的突变体重塑糖脂代谢的机理对进一步揭示其致癌机理有重要意义。目前在动物水平对IDH1突变体重塑糖脂代谢的研究很少。肝脏是糖脂代谢的核心器官,在前期工作中我们构建了IDH1 R132Q在肝脏特异性基因敲入的小鼠,发现该小鼠肝脏会自发形成肿瘤,且糖脂代谢重塑显著:血糖低、糖原合成减少、葡萄糖的消耗速率明显增强,脂肪酸合成减少而脂肪酸的β-氧化则明显增强。本项目将进一步揭示导致这种代谢重塑的分子机理及其在肿瘤发生中的作用,并在IDH1突变的肿瘤细胞系和临床肿瘤标本中加以验证。同时,寻找针对IDH1突变体引起的肿瘤的治疗靶点。

结项摘要

IDH1 Arg132位点的各种突变体能产生大量的癌性代谢产物2-HG,导致胶质瘤、白血病等多种肿瘤的发生。我们之前的研究表明2-HG能通过抑制JNK、RIP3和p53信号通路促进肿瘤发生。糖脂代谢重塑在肿瘤发生中起重要作用,在动物水平全面研究IDH1突变体重塑糖脂代谢的机理对进一步揭示其致癌机理有重要意义。目前在动物水平对IDH1突变体重塑糖脂代谢的研究很少。肝脏是糖脂代谢的核心器官,在前期工作中我们构建了IDH1 R132Q在肝脏特异性基因敲入的小鼠。在本项目的研究中,我们发现该小鼠肝脏会自发形成肿瘤,且糖脂代谢重塑显著:血糖低、糖原合成减少、葡萄糖的消耗速率明显增强,脂肪酸合成减少而脂肪酸的β-氧化则明显增强。在机理方面,IDH1突变体可以通过上调c-Myc和HIF-1α这两个转录因子,进而上调HK1、GCK和LDHA等糖酵解相关的代谢酶,最终促进细胞糖酵解的能力。2-HG与α-KG在结构式极其类似,我们发现2-HG可以与α-KG脱氢酶结合并抑制其酶活性,进而抑制TCA循环。在脂代谢方面,IDH1突变的细胞脂肪酸的β-氧化过程中的代谢酶CPT1A、TPβ、ACADL、ACOX1和CD36等表达水平均显著上升,这促进了脂肪酸的β-氧化。IDH1突变细胞对糖酵解和脂肪酸氧化依赖性的增加,使其对糖酵解和脂肪酸氧化的抑制更加敏感。在低葡萄糖的情况下,抑制CPT1A能特异性引起突变体细胞ATP下降、ROS上升、细胞死亡、成瘤能力降低,说明CPT1A是一个重要靶点;且联合靶向CPT1A和GLS1对肿瘤的抑制效果更佳。. 综上,本研究发现IDH1突变引起糖脂代谢发生显著的变化,CPT1A为含IDH1突变体肿瘤的一个潜在治疗靶点,联合抑制CPT1A和GLS1有望成为IDH1突变体肿瘤潜在的治疗策略。

项目成果

期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
c-Src Promotes Tumorigenesis and Tumor Progression by Activating PFKFB3
c-Src 通过激活 PFKFB3 促进肿瘤发生和肿瘤进展
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2020.03.005
  • 发表时间:
    2020-03-24
  • 期刊:
    CELL REPORTS
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Ma, Huanhuan;Zhang, Jia;Li, Qinxi
  • 通讯作者:
    Li, Qinxi
PIR promotes tumorigenesis of breast cancer by upregulating cell cycle activator E2F1
PIR通过上调细胞周期激活剂E2F1促进乳腺癌的肿瘤发生
  • DOI:
    10.1080/15384101.2019.1662259
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
    Cell Cycle
  • 影响因子:
    4.3
  • 作者:
    Suleman Muhammad;Chen Ai;Ma Huanhuan;Wen Shixiong;Zhao Wentao;Lin Donghai;Wu Guode;Li Qinxi
  • 通讯作者:
    Li Qinxi
c-Src facilitates tumorigenesis by phosphorylating and activating G6PD
c-Src 通过磷酸化和激活 G6PD 促进肿瘤发生
  • DOI:
    10.1038/s41388-021-01673-0
  • 发表时间:
    2021-03-08
  • 期刊:
    ONCOGENE
  • 影响因子:
    8
  • 作者:
    Ma, Huanhuan;Zhang, Fengqiong;Li, Qinxi
  • 通讯作者:
    Li, Qinxi
ZEB1 enhances Warburg effect to facilitate tumorigenesis and metastasis of HCC by transcriptionally activating PFKM.
ZEB1通过转录激活PFKM增强Warburg效应促进HCC肿瘤发生和转移
  • DOI:
    10.7150/thno.56490
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Theranostics
  • 影响因子:
    12.4
  • 作者:
    Zhou Y;Lin F;Wan T;Chen A;Wang H;Jiang B;Zhao W;Liao S;Wang S;Li G;Xu Z;Wang J;Zhang J;Ma H;Lin D;Li Q
  • 通讯作者:
    Li Q

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TNF 诱导的 MCF-7 细胞中 ROS 生成和细胞凋亡需要凝溶胶蛋白,而不是其裂解。
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  • 通讯作者:
    李勤喜
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    --
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  • 期刊:
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    --
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  • 通讯作者:
    李勤喜

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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AI项目思路:

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前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
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技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
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AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
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          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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