ΔFosB及其上游信号转导通路的调控机制及其人工干预对MA慢性依赖小鼠行为学变化的影响

Drug addiction is a chronic, relapsing disease that result from the prolonged effects of drugs on the brain. It has become a hotspot and difficult problem in medical research. On the basis of prior mechanism research of drug addiction, we choose an one of the vital transcription factors ΔFosB , which is the key molecular switch, in the central nervous system as the research breakthrough, focus on the high level and prolonged persist of ΔFosB changes and research the occurrence and development mechanism of the structural remodeling and behavioral sensitization induced by MA chronic addiction. At the same time, by using the manual intervention methods, such as the phosphokinase CK2 inhibitor, we observe relationship between ΔFosB changes and its upstream signal transduction pathways in MA chronic addiction mouse and its behaviour changes, to find a key molecule which could block the drug addiction. At last, by manual intervention regulating the key molecule we could inhibit the prolonged neural plasticity changes and to recede even remove the abnormal mental movements resulted from the drug. The research has a very important meaning for clarifying the molecular mechanism and searching a therapeutic method of chronic drug addiction .

药物依赖是一种由滥用药物与大脑奖赏系统相互作用产生的慢性复发性脑疾病，已成为医学研究领域的热点和难点问题。我们在国内外药物依赖机制研究基础上，以中枢神经系统神经元内转录因子ΔFosB这一关键分子开关作为研究突破点，着重分析从细胞外药物刺激作用，到转录因子ΔFosB高水平长时程持续存在这一过程，研究依赖性药物诱导的中枢神经系统的结构性重塑、生物个体的行为敏化这一结果的发生发展机制。同时利用人工干预手段，如中枢神经内主要的磷酸激酶CK2抑制剂，来观察MA慢性依赖动物ΔFosB及其上游调控通路关键分子的结构功能改变与成瘾动物行为变化的关系，以期能够找到阻断药物慢性依赖的关键分子。并进一步通过对这些必要关键分子的人工干预，来达到人为调控神经信号转导通路，从而抑制神经系统的长时程可塑性改变，减弱甚至逐渐消除药物所致的精神运动异常；同时该研究对阐明药物慢性依赖的分子机制及寻找治疗手段等方面具有重要意义

药物成瘾是一种以自我强迫性使用药物（强迫性）和强迫性觅药行为不断持续（渴求性）为特征的慢性的精神性疾病。而行为敏化是指反复而间断性的给予一些药物后引起的精神及自发活动反应增强的现象。由于后者能够解释戒断治疗后的复吸现象，因此其动物模型被研究者广泛应用于药物成瘾的神经生物学机制的研究。ΔFosB蛋白是药物依赖和学习记忆的研究领域中持续时间最长的分子，作为一种转录因子，其广泛参与药物成瘾的形成。然而，截至目前，其上游的信号调控通路仍然不明。而我们通过KEGG等数据库预测NMDAR-Ras-ERK1/2信号通路通过调控ΔFosB从而参与甲基苯丙胺的依赖过程。因此，本研究拟以前期建立的甲基苯丙胺敏化小鼠模型为基础，通过给予该模型不同阶段（形成期、表达期及形成期+表达期）不同剂量的NMDAR选择性拮抗剂艾芬地尔（2.5、5和10 mg/kg）干预，观察其对甲基苯丙胺诱导的小鼠敏化行为的影响。同时通过Western Blot方法检测前额叶皮质、伏隔核和尾状壳核内Ras、ERK1/2磷酸化及ΔFosB的水平变化。结果发现2.5、5和10 mg/kg的艾芬地尔对小鼠的基础自主活动及前额叶皮质、伏隔核和尾状壳核内的Ras、ERK1/2磷酸化和ΔFosB水平也都没有产生显著的影响；而形成期及表达期2.5 mg/kg的艾芬地尔干预显著抑制了甲基苯丙胺诱导的敏化行为的表达；此外，甲基苯丙胺增加了伏隔核内的ERK1/2磷酸化水平及尾状壳核内的Ras、ERK1/2磷酸化和ΔFosB水平，而形成期2.5 mg/kg的艾芬地尔抑制了尾状壳核内上述三种蛋白水平的增加，但是表达期2.5 mg/kg的艾芬地尔只抑制了尾状壳核内Ras和ERK1/2磷酸化水平的增加。这些结果说明尾状壳核内的GluN2B-Ras-ERK1/2-ΔFosB参与甲基苯丙胺诱导小鼠行为敏化形成阶段的调控，而其表达阶段则是由尾状壳核内的GluN2B-Ras-ERK1/2介导。这些发现说明了艾芬地尔对甲基苯丙胺成瘾干预的有效性，提示其可以作为潜在的戒毒药物而用于甲基苯丙胺等成瘾的治疗。同时，尾状壳核内Ras-ERK1/2-ΔFosB信号通路的发现为将来针对甲基苯丙胺的戒毒药物的开发提供了新的靶点。

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