基于AMPK下游通路探讨淫羊藿有效成分治疗AD的作用机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81860710
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    罗勇
  • 依托单位：
    遵义医科大学
  • 学科分类：
    H3208.中药神经精神药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) is still unclear, and disease-modifying therapies for AD remain a major unmet medical need. According to the traditional Chinese medicine theory, “kidney governs the brain and the intelligence, whereas kidney-deficiency impairs brain functions and compromises intellectual capabilities”. Epimedium is a tonifying kidney-yang traditional Chinese medicine. Our previous studies have shown that icaritin (ICT), an effective component of Epimedium, exerts anti-AD effects via activating AMPK and inhibiting BACE1. The AMPK/PPAR-γ/PGC-1α pathway is a key metabolic pathway, which is involved in the pathogenesis of AD and the regulation of BACE1. Here we hypothesize that Epimedium may regulate BACE1 through the AMPK/PPAR-γ/PGC-1α pathway to modify the pathological changes in AD. To assess the current hypothesis, this project will study the effects of ICT on AD in APP/PS1/Tau triple-transgenic AD mouse model, and investigate the impacts of ICT on AMPK/PPAR-γ/PGC-1α pathway and BACE1 in AD mice. Moreover, the mechanism of how ICT regulates BACE1 and AMPK/PPAR-γ/PGC-1α pathway will be analyzed using gene silencing technology in vitro. In sum, this study will lay a foundation for the use of ICT for the treatment of AD, and provide a new theoretical basis for the therapeutic development of Epimedium.
阿尔茨海默病（AD）由于发病机制不明，缺乏有效的治疗药物。中医理论认为“肾主智，肾虚则智不足”，淫羊藿为补肾阳的中药，我们研究发现其有效成分淫羊藿素（ICT）具有抗AD作用，可激活AMPK，抑制BACE1。而AMPK下游通路与AD密切相关，且作为能量代谢的重要通路参与对BACE1的调节。据此，我们推测ICT通过AMPK下游通路调节BACE1活性，从而延缓AD的病理改变。本项目拟首先采用APP/PS1/Tau三转基因AD模式小鼠验证ICT对AD的作用，进而检测ICT对AD小鼠AMPK下游的主要通路（AMPK/PPAR-γ/PGC-1α通路）和BACE1的影响，最后应用基因沉默技术在离体实验中分析ICT通过AMPK下游通路调节BACE1抗AD的作用机制。本研究将为ICT用于治疗AD奠定基础，也为淫羊藿的开发提供新的理论依据。

结项摘要

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是目前老年人常见神经退行性疾病，以认知功能障碍为主要临床表现，造成严重的社会和家庭负担。淫羊藿素（icaritin, ICT）是从淫羊藿中提取的脂溶性黄酮类小分子化合物，具有治疗AD的潜力。本研究从体内、体外两方面验证ICT抗AD效应，并分析ICT对AMPK/PPAR-γ/PGC1-α通路调节作用。我们的研究结果发现：ICT对APP/PS1 AD模式小鼠认知功能有改善作用，并从体内外实验两方面明确ICT对AMPK/PPAR-γ/PGC1-α通路的调节作用；但同时，本研究也发现AMPK并非ICT的直接靶蛋白；ICT对AD小鼠改善作用也不能完全经由AMPK下游PPAR-γ/PGC1-α通路解释；我们还发现ICT促进寡聚体向淀粉样斑块转变，促进小胶质细胞向斑块迁移；上述现象是否是通过AMPK蛋白调控仍需进一步研究；此外，我们发现ICT对AD模型小鼠自噬通路相关蛋白有显著影响，能够调节TDP-43影响线粒体功能。总之，本项目研究为ICT的开发提供了理论依据，为AD治疗提供了新的可能性。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Icaritin, an inhibitor of beta-site amyloid cleaving enzyme-1, inhibits secretion of amyloid precursor protein in APP-PS1-HEK293 cells by impeding the amyloidogenic pathway
Icaritin 是 β 位点淀粉样蛋白裂解酶 1 的抑制剂，通过阻碍淀粉样蛋白生成途径来抑制 APP-PS1-HEK293 细胞中淀粉样蛋白前体蛋白的分泌
  • DOI：
    10.7717/peerj.8219
  • 发表时间：
    2019-12-10
  • 期刊：
    PEERJ
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Feng, Fei;Li, Yuanyuan;Luo, Yong
  • 通讯作者：
    Luo, Yong
淫羊藿苷在阿尔茨海默病中的神经保护作用及机制研究进展
  • DOI：
    10.13412/j.cnki.zyyl.2019.01.043
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中药药理与临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李莹;黄南渠;冯飞;罗勇
  • 通讯作者：
    罗勇
Icaritin protects SH-SY5Y cells transfected with TDP-43 by alleviating mitochondrial damage and oxidative stress.
淫羊藿素通过减轻线粒体损伤和氧化应激来保护转染 TDP-43 的 SH-SY5Y 细胞
  • DOI：
    10.7717/peerj.11978
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    PeerJ
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Zhou Y;Huang N;Li Y;Ba Z;Zhou Y;Luo Y
  • 通讯作者：
    Luo Y
Icaritin Improves Memory and Learning Ability by Decreasing BACE-1 Expression and the Bax/Bcl-2 Ratio in Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 (SAMP8) Mice
淫羊藿素通过降低衰老加速小鼠 8 (SAMP8) 小鼠的 BACE-1 表达和 Bax/Bcl-2 比率来改善记忆和学习能力
  • DOI：
    10.1155/2020/8963845
  • 发表时间：
    2020-06-30
  • 期刊：
    EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li, Yuan-Yuan;Huang, Nan-Qu;Luo, Yong
  • 通讯作者：
    Luo, Yong
Icaritin and icariin reduce p-Tau levels in a cell model of Alzheimer's disease by downregulating glycogen synthase kinase 3β
淫羊藿素和淫羊藿苷通过下调糖原合酶激酶 3β 降低阿尔茨海默病细胞模型中的 p-Tau 水平
  • DOI：
    10.1002/bab.2114
  • 发表时间：
    2021-02-09
  • 期刊：
    BIOTECHNOLOGY AND APPLIED BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Li, Ying;Dai, Shirui;Luo, Yong
  • 通讯作者：
    Luo, Yong

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    地区科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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