体内靶向基因传递系统的建立及在基因功能研究中的应用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30970730
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    王刚
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    C1002.生物材料与生物效应
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

非病毒基因传递系统因其良好的生物安全性已经成为基因治疗的研究热点和发展方向，然而因基因功能的不明确而导致的可用基因数量的限制以及非病毒基因载体的低转染效率却成为此类基因传递系统发展的障碍。本项目针对这两方面的问题，通过构建高效体内靶向基因传递系统来研究基因的功能。利用新型肽类树枝状大分子材料构建高效基因传递载体，以识别肿瘤细胞表面抗原的特异性抗体为介导，将人的非编码RNA MALAT-1的RNA干扰质粒或肿瘤抑制基因PSF的表达质粒靶向传递到荷瘤裸鼠的肿瘤细胞中，利用MALAT-1/PSF基因调控体系对肿瘤细胞的发育程序重新编程，抑制体内肿瘤的形成、生长或转移。本项目的研究将明确MALAT-1 siRNA和PSF基因的肿瘤抑制功能，为其临床治疗肿瘤作用奠定基础。同时，这种基因传递系统的构建，将为更多基因的功能研究、靶向基因治疗以及抗肿瘤基因药物的研发提供有力工具，促进基因治疗的发展。

结项摘要

本项目的研究工作主要涉及非病毒基因传递载体材料的合成及其传递基因功能的研究，以及利用载体材料携带治疗基因进行体内靶向基因传递和治疗。在基因传递载体材料的研究方面，我们合成了一系列肽类树状大分子（Dendrimer）并系统地研究了它们的构效关系、基因传递效率及功能拓展等，发现：第5代Poly(L-lysine) Dendrimer分子的体外基因转染效率远远高过3、4代和鎓盐3代分子；用精氨酸替代外围赖氨酸而合成的第5和第6代Dendrimer G5A和G6A，其转染效率优于外围为赖氨酸的G5，但G6A有明显细胞毒性，而G5A的生物相容性很好；将合成的三肽蛋白酶抑制剂连接到Dendrimer上，显示出一定的抑制蛋白酶活性的能力，为保护Dendrimer免于体内蛋白酶的降解提供了一种解决方案；以Gadolinium (Gd III)标记的Dendrimer再经PEG修饰后用作核磁共振探针，显示出了的极好的应用前景；将肝素-阿霉素连接到Dendrimer上，建立pH敏感的药物控释体系，可高效抗肿瘤（肺癌模型），且毒副作用大大降低。.然而，在将Dendrimer用于体内基因传递的尝试中，始终未能获得理想的结果。我们随后改用脂质体进行体内基因传递的研究，首先合成了一系列耐受血清的阳离子脂质体，当用它们包裹PEI/DNA复合物时，能极大地减少PEI用量从而降低细胞毒性，可高效、低毒转染原代骨髓间充质干细胞。随后，将脂质体进行PEG和抗体分子修饰后，将人的非编码RNA MALAT-1的RNA干扰质粒和PSF基因表达质粒靶向传递到多种荷瘤模型小鼠的肿瘤细胞中，获得了很好的治疗效果（文章尚未发表）。.上述工作已发表标注本基金资助的SCI论文5篇，总影响因子27.4，其中3篇发表在生物材料领域顶级期刊Biomaterials上，待发表文章3篇。毕业博士生2名，硕士生1名，在读博硕士生各一名。参加4次国际学术会议，2次国内会议。.本项目出色地完成了研究计划，取得了一些高水平的研究成果。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Synthesis and inhibition study on tripeptide inhibitor modified poly(L-lysine) dendrimers
三肽抑制剂修饰聚L-赖氨酸树枝状聚合物的合成及抑制研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Biomaterials Applications
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Zhang; Xiaowei;Luo; Kui;Wang; Gang;Nie; Yu;He; Bin;Wu; Yao;Gu; Zhongwei
  • 通讯作者：
    Zhongwei
Gadolinium-labeled peptide dendrimers with controlled structures as potential magnetic resonance imaging contrast agents
具有受控结构的钆标记肽树枝状聚合物作为潜在的磁共振成像造影剂
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biomaterials
  • 影响因子：
    14
  • 作者：
    Luo; Kui;Gu; Zhongwei;Liu; Gang;She; Wenchuan;Wang; Qiaoying;Wang; Gang;He; Bin;Ai; Hua;Gong; Qiyong;Song; Bin
  • 通讯作者：
    Bin
The 5th generation of poly(L-lysine) dendrimer is a potential carrier for in vivo gene delivery
第五代聚（L-赖氨酸）树枝状聚合物是体内基因传递的潜在载体
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Drug Discovery Today
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Gang Wang;Caixia Li;Kui Luo;Hongmei Song;Zhongwei Gu
  • 通讯作者：
    Zhongwei Gu
Cationic lipid-coated PEI/DNA polyplexes with improved efficiency and reduced cytotoxicity for gene delivery into mesenchymal stem cells
阳离子脂质包被的 PEI/DNA 复合物可提高基因递送至间充质干细胞的效率并降低细胞毒性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    International Journal of Nanomedicine
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Song; Hongmei;Wang; Gang;He; Bin;Li; Li;Li; Caixia;Lai; Yusi;Xu; Xianghui;Gu; Zhongwei
  • 通讯作者：
    Zhongwei
Peptide dendrimers as effi cient and biocompatible gene delivery vectors: Synthesis and in vitro characterization
肽树枝状聚合物作为高效且生物相容的基因传递载体：合成和体外表征
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    J Control Release
  • 影响因子：
    10.8
  • 作者：
    Kui Luo;Caixia Li;Gang Wang;Yu Nie;Bin He;Yao Wu;Zhongwei Gu
  • 通讯作者：
    Zhongwei Gu

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    --
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其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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