ApoE4对Tau蛋白磷酸化的影响及可能机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100812
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    黄天文
  • 依托单位：
    福建医科大学
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

ApoE4是晚发型阿尔茨海默病（AD）最重要的危险因素。有研究显示ApoE4能促进神经元Tau蛋白的过度磷酸化、破坏细胞的骨架结构，其机制可能与活化GSK3β和CDK5活性有关，但不同异构体的ApoE（E2/E3/E4）是如何影响Tau磷酸化，目前还不太清楚。前期我们对敲除ApoE基因的5xFAD鼠(ApoE-KO)进行了初步研究，结果也证实ApoE可直接影响AD鼠神经元Tau蛋白的磷酸化。本课题把ApoE-KO、分别表达E2/E3/E4基因型的（ApoE2/3/4-TR）鼠的星形胶质细胞和5xFAD鼠来源的皮层/海马神经元进行共培养，观察神经元Tau磷酸化水平和骨架结构的变化，并深入探讨PI3K-PKB-GSK3β、Ca2+-Calpain-CDK5信号通路的作用。通过比较ApoE各异构体的作用,试图从细胞分子水平揭示ApoE4加速AD的病理过程的可能机制，为AD治疗提供新的实验依据。

结项摘要

ApoE4是阿尔茨海默病主要的危险因子；而Aβ是AD病理的启动因素，诱导AD的一系列下游病理改变；tau蛋白过度磷酸化导致神经元纤维缠结形成和细胞骨架破坏是AD的另一个特征性病理。但是危险因素apoE与Aβ和tau蛋白磷酸化的关系，到目前为止，仍不是很清楚。为了在Aβ的背景下研究apoE4与tau蛋白磷酸化的关系，在细胞水平上，我们选择用apoE3和apoE4片段来干预高表达APP695突变的N2a/APP695细胞。研究证实apoE4可以激活calpain-CDK5活性、诱导tau蛋白过度磷酸化；在动物上，我们选择了5xFAD转基因鼠与人置换的apoE3和apoE4小鼠进行交配，成功培育出apoE-5xFAD小鼠。在5xFAD的AD背景下，apoE4与apoE3相比较，在3月龄和7月龄鼠的皮质中，tau蛋白在许多位点的磷酸化水平升高，细胞突起排列出现紊乱。我们进一步研究发现，CDK5的亚基cdk5、p35和p25水平在apoE4组中明显升高， calpain I 和 calpain II在apoE4组中，也明显升高。这些说明apoE4可通过calpain-CDK5通路增加tau蛋白磷酸化、破坏细胞骨架结构。本研究是第一次从calpain-CDK5信号通路来探讨apoE4加重AD病理的发病机制，为AD的治疗提供重要的实验资料。

项目成果

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专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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其他文献

22q11.2缺失所致早发型帕金森病一例
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn113694-20200615-00442
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中华神经科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    蔡国恩;陈凤仙;何饶丽;陈枝挺;黄天文;张健;陈晓春;叶钦勇
  • 通讯作者：
    叶钦勇

其他文献

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黄天文的其他基金

CDK5/JIP3途径参与阿尔茨海默病的溶酶体转运调控
  • 批准号：
    82171409
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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