CAF1在Tristetraprolin调控ICAM-1和IL-8表达中的作用及其对急性肺损伤的影响

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81300052
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2013
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Over expression of ICAM-1 and IL-8 leads to the development of acute lung injury according to the laboratory and clinical studies. Our previous study revealed that Tristetraprolin (TTP) regulates ICAM-1 and IL-8 expression at mRNA level. But the regulatory mechanism of ICAM-1 and IL-8 expression remains unclear. A previous study showed that CAF1, which could bind to TTP, causes mRNA deadenylation and decay. We propose that TTP regulates ICAM-1 and IL-8 expression via CAF1 and eventually affect the development of acute lung injury. To determine this hypothesis, we will use pulmonary microvascular endothelia cells and CAF1-knockout mice models and western blot, real time PCR and pathology methods to investigate the role of CAF1 in the regulation of ICAM-1 and IL-8 expression by TTP at RNA, molecular and in vivo levels. This study will be very important in revealing the mechanism of ICAM-1 and IL-8 expression during acute lung injury, which will provide a new strategy for the effective management of acute lung injury.
基础与临床研究表明,ICAM-1和IL-8过度表达与急性肺损伤的发生密切相关。申请人前期研究表明,Tristetraprolin(TTP)在mRNA水平调控了ICAM-1和IL-8表达,但TTP如何介导mRNA降解尚不清楚。有研究发现CAF1能导致mRNA脱腺苷而降解,而TTP能与CAF1结合。申请人推测TTP可能同时与目标mRNA和CAF1结合,通过CAF1导致目标mRNA脱腺苷而降解,即:TTP通过CAF1调控了ICAM-1和IL-8表达,并影响急性肺损伤的发生发展。为验证这一假说,我们将通过肺微血管内皮细胞和基因敲除小鼠模型,采用Western blot、PCR及病理检测等手段,从RNA、分子和动物水平探讨CAF1在TTP调控ICAM-1和IL-8表达中的作用及其对急性肺损伤的影响。本研究对于揭示炎症介质ICAM-1和IL-8表达的调控机制有重要意义,为临床防治急性肺损伤提供新思路。

结项摘要

基础与临床研究表明,ICAM-1和IL-8过度表达与急性肺损伤的发生密切相关。申请人前期研究表明,Tristetraprolin(TTP)在mRNA水平调控了ICAM-1和IL-8表达,但TTP如何介导mRNA降解尚不清楚。有研究发现CAF1能导致mRNA脱腺苷而降解,而TTP能与CAF1结合。申请人推测TTP可能同时与目标mRNA和CAF1结合,通过CAF1导致目标mRNA脱腺苷而降解。. 本研究首先通过体外细胞培养,探索TTP是否通过CAF1调控ICAM-1和IL-8表达。然后通过CAF1基因敲除小鼠模型探索CAF1在体内是否影响ICAM-1和IL-8表达,并影响急性肺损伤的发生发展。研究结果显示:1.在体外人肺微血管内皮细胞中,TTP能与ICAM-1和IL-8mRNA的ARE序列结合,同时在细胞内存在TTP-RNA复合物,该数据充分说明在人肺微血管内皮细胞内TTP能与目标mRNA结合,为TTP介导目标mRNA降解提供了直接证据。2.TTP与人CAF1(hCAF1(CNOT7))、CNOT1形成复合物,CNOT1作为骨架蛋白同时结合了TTP与CAF1,为CAF1降解TTP结合的mRNA提供了一个重要的作用平台。3.CAF1沉默提高了ICAM-1和IL-8mRNA稳定性并提高了蛋白表达水平。4.TTP-mRNA复合物借助TTP与CNOT1结合,同时募集CAF1,从而导致含ARE的目标mRNA的降解进而影响了目标蛋白表达。5.CRISPR/Cas9基因敲除技术能够成功构建CAF1基因敲除小鼠。6.在小鼠体内,当接受LPS刺激时CAF1影响了ICAM-1和IL-8表达并影响了急性肺损伤的严重程度。. 本课题通过人肺微血管内皮细胞和基因敲除小鼠模型,阐明TTP通过结合CNOT1而募集CAF1,从而降解了ICAM-1和IL-8mRNA并最终抑制了后两者蛋白表达。CAF1在体内亦影响了ICAM-1和IL-8表达并影响了急性肺损伤发生发展。该研究有望为针对CAF1靶点对急性肺损伤进行干预提供参考。

项目成果

期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
CAF1-knockout mice are more susceptive to lipopolysaccharide-induced acute lung injury.
CAF1 敲除小鼠更容易受到脂多糖诱导的急性肺损伤的影响。
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    J Inflamm Res
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Li, Jia-Shu;Hu, Rong;Li, Xiao-Min;Wang, Hong
  • 通讯作者:
    Wang, Hong
磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路调控炎症介质表达机制的研究进展
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    重庆医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    贾圣男;史家欣(综述);李小民(审校)
  • 通讯作者:
    李小民(审校)
糖皮质激素抗炎作用机制的研究进展
  • DOI:
    10.3760/j:issn:0376-2491.2006.35.017
  • 发表时间:
    2006-09
  • 期刊:
    实用医学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    史家欣;李家树
  • 通讯作者:
    李家树
社区获得性肺炎延迟吸收21例临床分析
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中国实用内科杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    史家欣;李家树;施毅
  • 通讯作者:
    施毅
PI3K/Akt信号通路在转录水平调控VCAM-1表达
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    重庆医学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    贾圣男;史家欣;李小民;陈晓兵
  • 通讯作者:
    陈晓兵

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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