CAF1在Tristetraprolin调控ICAM-1和IL-8表达中的作用及其对急性肺损伤的影响
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81300052
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:23.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
- 结题年份:2016
- 批准年份:2013
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2014-01-01 至2016-12-31
- 项目参与者:李家树; 胡蓉; 郭祥君; 张峰; 李勤; 李小美;
- 关键词:
项目摘要
Over expression of ICAM-1 and IL-8 leads to the development of acute lung injury according to the laboratory and clinical studies. Our previous study revealed that Tristetraprolin (TTP) regulates ICAM-1 and IL-8 expression at mRNA level. But the regulatory mechanism of ICAM-1 and IL-8 expression remains unclear. A previous study showed that CAF1, which could bind to TTP, causes mRNA deadenylation and decay. We propose that TTP regulates ICAM-1 and IL-8 expression via CAF1 and eventually affect the development of acute lung injury. To determine this hypothesis, we will use pulmonary microvascular endothelia cells and CAF1-knockout mice models and western blot, real time PCR and pathology methods to investigate the role of CAF1 in the regulation of ICAM-1 and IL-8 expression by TTP at RNA, molecular and in vivo levels. This study will be very important in revealing the mechanism of ICAM-1 and IL-8 expression during acute lung injury, which will provide a new strategy for the effective management of acute lung injury.
基础与临床研究表明,ICAM-1和IL-8过度表达与急性肺损伤的发生密切相关。申请人前期研究表明,Tristetraprolin(TTP)在mRNA水平调控了ICAM-1和IL-8表达,但TTP如何介导mRNA降解尚不清楚。有研究发现CAF1能导致mRNA脱腺苷而降解,而TTP能与CAF1结合。申请人推测TTP可能同时与目标mRNA和CAF1结合,通过CAF1导致目标mRNA脱腺苷而降解,即:TTP通过CAF1调控了ICAM-1和IL-8表达,并影响急性肺损伤的发生发展。为验证这一假说,我们将通过肺微血管内皮细胞和基因敲除小鼠模型,采用Western blot、PCR及病理检测等手段,从RNA、分子和动物水平探讨CAF1在TTP调控ICAM-1和IL-8表达中的作用及其对急性肺损伤的影响。本研究对于揭示炎症介质ICAM-1和IL-8表达的调控机制有重要意义,为临床防治急性肺损伤提供新思路。
结项摘要
基础与临床研究表明,ICAM-1和IL-8过度表达与急性肺损伤的发生密切相关。申请人前期研究表明,Tristetraprolin(TTP)在mRNA水平调控了ICAM-1和IL-8表达,但TTP如何介导mRNA降解尚不清楚。有研究发现CAF1能导致mRNA脱腺苷而降解,而TTP能与CAF1结合。申请人推测TTP可能同时与目标mRNA和CAF1结合,通过CAF1导致目标mRNA脱腺苷而降解。. 本研究首先通过体外细胞培养,探索TTP是否通过CAF1调控ICAM-1和IL-8表达。然后通过CAF1基因敲除小鼠模型探索CAF1在体内是否影响ICAM-1和IL-8表达,并影响急性肺损伤的发生发展。研究结果显示:1.在体外人肺微血管内皮细胞中,TTP能与ICAM-1和IL-8mRNA的ARE序列结合,同时在细胞内存在TTP-RNA复合物,该数据充分说明在人肺微血管内皮细胞内TTP能与目标mRNA结合,为TTP介导目标mRNA降解提供了直接证据。2.TTP与人CAF1(hCAF1(CNOT7))、CNOT1形成复合物,CNOT1作为骨架蛋白同时结合了TTP与CAF1,为CAF1降解TTP结合的mRNA提供了一个重要的作用平台。3.CAF1沉默提高了ICAM-1和IL-8mRNA稳定性并提高了蛋白表达水平。4.TTP-mRNA复合物借助TTP与CNOT1结合,同时募集CAF1,从而导致含ARE的目标mRNA的降解进而影响了目标蛋白表达。5.CRISPR/Cas9基因敲除技术能够成功构建CAF1基因敲除小鼠。6.在小鼠体内,当接受LPS刺激时CAF1影响了ICAM-1和IL-8表达并影响了急性肺损伤的严重程度。. 本课题通过人肺微血管内皮细胞和基因敲除小鼠模型,阐明TTP通过结合CNOT1而募集CAF1,从而降解了ICAM-1和IL-8mRNA并最终抑制了后两者蛋白表达。CAF1在体内亦影响了ICAM-1和IL-8表达并影响了急性肺损伤发生发展。该研究有望为针对CAF1靶点对急性肺损伤进行干预提供参考。
项目成果
期刊论文数量(10)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
CAF1-knockout mice are more susceptive to lipopolysaccharide-induced acute lung injury.
CAF1 敲除小鼠更容易受到脂多糖诱导的急性肺损伤的影响。
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:J Inflamm Res
- 影响因子:--
- 作者:Li, Jia-Shu;Hu, Rong;Li, Xiao-Min;Wang, Hong
- 通讯作者:Wang, Hong
磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路调控炎症介质表达机制的研究进展
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:重庆医学
- 影响因子:--
- 作者:贾圣男;史家欣(综述);李小民(审校)
- 通讯作者:李小民(审校)
糖皮质激素抗炎作用机制的研究进展
- DOI:10.3760/j:issn:0376-2491.2006.35.017
- 发表时间:2006-09
- 期刊:实用医学杂志
- 影响因子:--
- 作者:史家欣;李家树
- 通讯作者:李家树
社区获得性肺炎延迟吸收21例临床分析
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:中国实用内科杂志
- 影响因子:--
- 作者:史家欣;李家树;施毅
- 通讯作者:施毅
PI3K/Akt信号通路在转录水平调控VCAM-1表达
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:重庆医学
- 影响因子:--
- 作者:贾圣男;史家欣;李小民;陈晓兵
- 通讯作者:陈晓兵
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