樗白皮逆转P-gp介导肿瘤细胞多药耐药的物质基础研究

Multidrug resistance (MDR) is one of the major impediments to effective cancer chemotherapy, and a primary mechanism of MDR is due to the overexpression of P-glycoprotein (P-gp). Thus, searching for MDR-reversing agents by inhibition of P-gp expression and function has been a major effort in clinical oncology. Ailanthus altissima Swingle (Family Simaroubaceae) is widely distributed in China. The bark of this plant ('chu-bai-pi' in Chinese) has been used as a tradional Chinese medicine. During our preliminary research on plant-dervied anti-tumor agents, the EtOH extract of 'chu-bai-pi' (and several triterpenoids from this extract) demonastrated potential reversing effect on P-gp-mediated MDR. Therefore, this research project is aiming to search for potent MDR-reversals from 'chu-bai-pi'. In this study, by application of high-throughput natural product chemistry methods, a natural product library from A. altissima will be generated and utilized for screening of P-gp inhibitory activity; subseqently, the chemical constituents (especially tetracyclic triterpenoids) from the barks will be thoroughly investigated under the guidance of bioassay. All the obtained natural compounds will be structurally elucidated and evaluated for their P-gp inhibitory effect, and the major bioactive compounds will be synthetically optimized to obtain lead compounds as potent MDR-reversals.

肿瘤细胞的多药耐药性（MDR）是至今癌症化疗失败的主要原因之一，其中P-糖蛋白的过度表达是导致MDR最常见的机制。因此通过抑制P-糖蛋白外排功能而逆转MDR已经成为目前肿瘤药物学研究领域的一大热点。苦木科植物臭椿（Ailanthus altissima Swingle）在我国分布广泛、资源丰富，其皮俗称樗白皮，作中药入选《中药大辞典》。本课题组前期初步研究发现樗白皮乙醇提取物及其三萜成分在耐药型癌细胞株KB-C2上表现出一定的逆转P-糖蛋白介导MDR的活性。基于此，本项目将利用高通量天然产物化学技术建立樗白皮天然化合物样品库；采用生物活性导向分离方法，对樗白皮进行系统性的化学成分（尤其是四环三萜成分）分离和结构鉴定工作，发现一批新天然化合物；对所分离得到单体化合物的生物活性在细胞水平上进行确证，对部分活性化合物进行结构修饰，以期发现基于抑制P-糖蛋白的新型MDR逆转活性先导化合物。

癌症，也被称为恶性肿瘤，是危害人类生命和健康的一类恶性重大疾病，给家庭和社会造成严重负担。据统计，2015年仅我国就新增癌症确诊病例约为430万例、死亡280万例。肿瘤细胞的多药耐药性（MDR）是至今癌症化学药物治疗失败的主要原因之一，其中P-糖蛋白的过度表达是导致MDR 最常见的机制。因此通过抑制P-糖蛋白外排功能而逆转MDR 已经成为目前肿瘤药物学研究领域的一大热点。.苦木科植物臭椿（Ailanthus altissima）在我国分布广泛、资源丰富。其根部或树干部的内皮俗称樗白皮，可药食两用，具有除热燥湿、涩肠止血及杀虫之功效。本课题以此为主要研究对象，对其三萜化学成分及其抗耐药肿瘤细胞毒活性展开研究。采用高通量天然产物制备及活性筛选技术，对其化学成分（特别是具有新颖结构的三萜类化合物）及抗耐药肿瘤细胞毒活性开展了较为系统的研究，从中分离得到22个化合物（其中6个新化合物）。从结构分类上来看，主要包括甘遂烷型三萜、达玛烷型三萜和三萜二聚体。此外，还包括香豆素、苦木素以及甾体类化合物。活性测试结果表明，仅两个三萜化合物在敏感型癌细胞株上表现出较弱的细胞毒活性。.基于此，后续一方面扩充天然化合物（特别是三萜成分）来源，又对其他植物（包括岗稔根、茺蔚子、川木通等）的化学成分（主要包括三萜、二萜及木脂素类化合物）及其相关抗肿瘤活性开展了研究；另一方面，与相关药理学课题组，对部分化合物开展了其他肿瘤相关活性评价（如在肿瘤细胞里的代谢产物活性研究，抗炎活性）。此部分主要研究成果：从岗稔根和茺蔚子中共分离鉴定得到21个三萜化合物（其中8个为新化合物），大大丰富了所研究的天然三萜化合物的结构多样性；有两个降碳螺环三萜具有显著的抗肿瘤细胞毒活性（IC50值均在10 µM以内）；从其他来源的天然产物小分子库中筛选得到另外三个（包括两个二萜和一个木脂素）具有显著肿瘤细胞毒活性的天然小分子化合物（IC50值可达到nM水平）。但这些化合物对耐药型癌细胞株的活性及其MDR逆转活性还有待后续进一步开展研究。.通过本项目的实施，不仅填补了樗白皮等几种药用植物化学成分（尤其是三萜）及其抗肿瘤活性的相关研究空白，大大丰富了三萜化合物的结构多样性及其来源，同时也为寻找新型抗肿瘤药物提供了新的线索和借鉴意义。.

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