促神经发生药物的筛选及机制研究

Neurogenesis is the process of producing new neurons from neural stem cells (NSCs), comprising a series of sequential developmental events. Neurogenesis is critical for learning and memory, and plays essential roles in recovery from brain damage, which is regulated by a variety of extracellular factors and intracellular pathways. In our preliminary research, we screened a series of clinical drugs of neurological diseases with a cellular assay systematically evaluating neurogenesis. Interestingly, several drugs were identified to promote neurogenesis in the exploratory experiments. Additionally, it was observed that some drugs promoted neurogenesis, reduced Aβ levels and improved cognitive function in AD mouse model, and the preliminary result in human iPS derived NPC cell system was also promising. Therefore, in this project, we are going to investigate the regulatory mechanism of neurogenesis by these clinical drugs through a variety of in vitro and in vivo experiments, taking advantage of the established assays and systems in the previous work. Furthermore, we will explore their clinical applications on neurodegenerative disease with relevant mouse models. This study will not only broaden our sight on the regulatory mechanism of neurogenesis, but also suggest novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease.

神经发生是神经干细胞通过对称和不对称性分裂成为定向前体细胞，经历一系列变化而产生神经功能的生物学过程。机体内神经发生受到多种因子和信号通路的调节，对记忆形成、脑损伤修复等均起到极其重要的作用。因此，针对促神经发生药物的筛选及相关机制的研究是当前的热点之一。为促进老药新用，我们基于实验室建立的NPC细胞体外纯化、扩增、质量评估及筛选系统，对一系列神经内科临床用药进行筛选。发现部分临床用药存在促进神经发生作用；来自人iPS细胞的研究结果也初步证明了药物的有效性；体内实验结果表明部分药物可促神经发生、降低AD小鼠体内Aβ水平并对认知具有改善作用。本项目将通过一系列的体内体外实验在细胞水平及整体动物水平深入研究这些临床用药促神经发生的机制并评估其在AD、PD病治疗中的潜在应用价值。这一研究不仅能够揭示神经发生调控机制，而且将为相关脑病治疗和临床药物的新应用提供思路和策略，具有重要的理论和现实意义。

神经发生与大脑的学习记忆功能及神经精神类疾病等存在着重要的内在联系，如阿尔兹海默病、帕金森病等与衰老相关的神经元功能退化或紊乱造成的神经退行性疾病的发生都与神经元的大量丧失相关。如何减缓甚至逆转神经元的丧失，促神经发生是关键之一。目前全球神经类药物市场呈现出快速增长的态势，但促神经发生药物仍相对稀少，因此积极地研究开发这一类药物具有重要的现实意义。然而由于新药的研发周期长达10到15年的时间，耗资可逾数十亿美元，所以“老药新用”目前已经越来越受到人们的重视。基于以上几点，本项目以神经发生为靶点，借助系统评估神经发生的细胞学检测方法，对一系列神经内科临床一线用药进行筛选，发现了若干促神经发生的药物，可以显著地促进鼠源神经前体细胞（NPC）的增殖。为确定其临床应用潜力，我们又采用了人源诱导多能干细胞（iPS）分化成的神经前体细胞（iNPC）对这些药物进行了有效性验证，发现有一种药物在人源细胞上仍然有显著的促神经发生的效果。为进一步验证其体内疗效，我们利用成熟的小鼠脑病模型，通过对阿尔兹海默病（AD）转基因小鼠进行长期给药后的生理及行为学功能检测，来综合考察该药物对阿尔兹海默病发生发展的影响，并评估其在临床中的应用价值。AD转基因小鼠脑部病理切片的结果显示该药物可以促进海马组织细胞增殖，增进神经发生；水迷宫等动物行为学实验则表明其具有改善认知作用。因此，体内实验结果进一步表明该药物可促神经发生并对认知功能具有改善作用。这一研究将为相关脑病治疗和临床药物的新应用提供思路和策略。

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