丹参酮ⅡA通过抑制炎性小体活化减轻动脉硬化斑块内细小颗粒状钙化的机制研究

Microcalcifications in advanced atherosclerosis plaques can further amplify the progress of the inflammation. Macrophage inflammasomes act as sensor and effector in starting and amplifying inflammatory reaction. How to intervene in microcalcifications formation in plaque is an important problem to prevent plaque rupture. In clinical practice, Tanshinone ⅡA as the most mainly clearified effective component of Salvia miltiorrhiza is widely used in the treatment of cardiovascular diseases, but the mechanism remains unclear. The results of preliminary experiments show that Tanshinone ⅡA can obviously inhibits the formation of microcalcifications and inflammasomes activation in plaque of high fat diet fed ApoE-/- mice. By experimental pathology, cell biology and molecular biology techniques with animal models and cell culture, this program investigates whether or not Tanshinone ⅡA inhibiting calcium deposition in plaque by depressing ROS production or improving gut microbiota, depressing inflammasomes activation, on the one hand decreasing macrophage apoptosis and matrix vesicles releasing, on the other hand reducing inflammatory cytokines releasing, inhibiting smooth muscle cells osteogenic phenotype transformation, finally increasing the ratio of collagen and proteoglycan, providing new experimental evidence for clinical application of Salvia miltiorrhiza.

动脉粥样硬化斑块中的细小颗粒状钙化能进一步加重免疫炎症反应，如何干预斑块内细小颗粒状钙化形成是延缓斑块进展的重要问题。巨噬细胞炎性小体活化作为炎症反应的感受器和效应器参与动脉粥样硬化的发生和发展。临床上丹参酮ⅡA作为丹参最主要的有效成分被广泛用于动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中，但机制尚不明确。前期实验中我们发现：丹参酮ⅡA灌胃可以明显抑制高脂饲养ApoE-/-小鼠主动脉斑块内炎性小体激活和细小颗粒状钙化形成。本研究拟通过动物疾病模型和体外细胞培养，采用实验病理学技术、细胞生物学和分子生物学技术进一步探讨丹参酮ⅡA是否通过1)抑制巨噬细胞氧自由基产生或调节肠道菌群，2)抑制炎性小体激活，3)一方面导致巨噬细胞凋亡和基质小泡的释放，4)另一方面减少炎性因子的释放，抑制血管平滑肌细胞成骨表型转化，进而减少斑块内细小颗粒状钙化的形成，增加胶原与蛋白聚糖的比例，最终为临床丹参的应用提供新的实验依据。

动脉粥样硬化斑块中的细小颗粒状钙化是心脑血管事件发生重要因素之一，减少细小颗粒状钙化形成是延缓斑块进展的重要科学问题。炎性小体活化作为炎症反应的感受器和效应器参与动脉粥样硬化的发生和发展。本项目通过动物疾病模型和体外细胞培养，探讨了丹参酮ⅡA抑制炎性小体激活、减少斑块内细小颗粒状钙化发生的相关机制。.本项目成功复制了高脂饲料喂养造成的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型，实验结果提示，高脂模型组进展期斑块炎性小体异常激活，并且出现较多细小颗粒状钙化，丹参酮ⅡA可以抑制炎性小体激活并减少细小颗粒状钙化的发生。在探讨细小颗粒状钙化的发生机制方面，一方面高脂模型组泡沫细胞Casp1依赖的细胞凋亡水平增高，另一方面平滑肌细胞增殖迁移、分泌表型转化，二者共同促进血管壁钙盐沉积，丹参酮ⅡA可以减轻巨噬细胞凋亡、平滑肌细胞分泌表型转化。在探讨炎性小体激活的机制方面，高脂模型组NADPH氧化酶亚型NOX2来源的ROS增加、肠道菌群稳态的破坏以及管周肥大细胞炎症的异常激活可能参与其中，丹参酮ⅡA可能通过降低氧化应激水平、维持肠道微环境稳态以及减轻管周肥大细胞脱颗粒，抑制炎性小体激活。

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