靶向P300抑制剂的合成，构效关系及其蛋白晶体复合物结构解析

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21702141
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    孙秋
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

P300 is an important histone acetyltransferase in the CBP / P300 family. Studies have shown that P300 are highly expressed in liver cancer, prostate cancer, small cell lung cancer and other malignant tumors. It is a potential target for cancer treatment, but there is no ideal inhibitor reported till now. Through the virtual screening and activity test, applicants obtained a hit compound, but the action mode between the small molecule and P300 needs to be validated while its selectivity and activity needs to be improved. This project aims to further optimize the structure of the compound and study its structure-activity relationship in order to obtain high selectivity and activity of small molecule inhibitors. The understanding of the action mode between the small molecule and P300 by the analysis of the crystal structure of the complex can provide the theoretical guidance for the structural optimization.
P300是CBP/P300 家族中一种重要的组蛋白乙酰转移酶。研究表明，P300在肝癌、前列腺癌、小细胞肺癌等多种恶性肿瘤都存在高表达，是肿瘤治疗的潜在靶点，目前仍没有针对该靶点的理想抑制剂。申请人通过虚拟筛选及活性测试，获得了一个P300小分子抑制剂苗头化合物，但其与蛋白的作用模式还有待确证，选择性与活性还有待提高。本项目拟针对该苗头化合物进行进一步的结构优化并研究其构效关系，以期获得高选择性高活性的小分子抑制剂。通过小分子蛋白复合物晶体的解析，将有助于小分子作用模式的理解，并为结构优化提供理论指导依据。

结项摘要

组蛋白乙酰转移酶CBP/P300能催化组蛋白和多数非组蛋白的乙酰化，是一种重要的表观遗传调控机制。P300是组蛋白乙酰基转移酶（Histone Acetyltransferase）P300/CBP家族的重要成员。大量研究表明，P300在许多在肝癌、前列腺癌、小细胞肺癌等多种恶性肿瘤都存在高表达。因此，P300小分子抑制剂的研究能为P300生物学功能的研究提供理论指导依据，也是新一代肿瘤治疗的新策略。目前仍然缺乏高选择性、高活性、低毒成药性好的P300 HAT小分子抑制剂，所以发现全新P300 HAT小分子抑制剂，同时确认其作用模式，可为后续研究抗肿瘤药物的开发提供理论依据和实验基础，具有潜在应用价值和重大的理论意义。本项目以P300 HAT蛋白为研究对象，设计并筛选小分子抑制剂，对合成路线进行优化并研究小分子的构效关系，以期获得高选择性高活性的小分子抑制剂。通过小分子蛋白复合物晶体的解析，将有助于小分子作用模式的理解，并为结构优化提供理论指导依据。前期我们获得了P300 HAT的苗头小分子，为了提高小分子的亲和力，我们对小分子的骨架进行了改造，在骨架改造过程种，我们探索了一系列杂环化合物的合成新方法。另外，我们以天然产物黄连中的有效成盐酸小檗碱为研究对象，对其进行结构修饰与改造。经过修饰改造后，获得了一系列盐酸小檗碱衍生物，改造后的盐酸小檗碱衍生物对p300 HAT的酶水平活性提高了大约100倍，IC50为10.3 nM，并且对PCAF、HAT1、KAT5、KAT7多个HAT酶活性弱，表明了改造后的盐酸小檗碱衍生物对p300 HAT有明显抑制作用，且具有很好的选择性。小檗碱衍生物易于合成，安全性高，由此使用其作为研究p300 HAT的分子探针或者应用与相关疾病如糖尿病、神经退行性疾病、炎症等的治疗，具有潜在应用价值和重大的理论意义。同时，作为表观遗传调控相关课题，我们首次成功解析了SAM依赖的多功能酶LepI的单体和复合物的晶体结构，为SAM依赖酶特异性小分子的设计提供了新的见解。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Histone acetyltransferase inhibitors: An overview in synthesis, structure-activity relationship and molecular mechanism
组蛋白乙酰转移酶抑制剂：合成、构效关系和分子机制概述
  • DOI：
    10.1016/j.ejmech.2019.05.078
  • 发表时间：
    2019-09-15
  • 期刊：
    EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Huang, Mengyuan;Huang, Jiangkun;Sun, Qiu
  • 通讯作者：
    Sun, Qiu
Structures of BRAF-MEK1-14-3-3 sheds light on drug discovery
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  • DOI：
    10.1038/s41392-019-0096-z
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Signal Transduction and Targeted Therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Sun Qiu;Wang Wenjing
  • 通讯作者：
    Wang Wenjing
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2019-05-24
  • 期刊：
    SIGNAL TRANSDUCTION AND TARGETED THERAPY
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Sun, Qiu;Hu, Yuehong;Cheng, Wei
  • 通讯作者：
    Cheng, Wei
Copper-Catalyzed Synthesis of 2-Aminocarbazoles through Cascade C-C and C-N Bond Formation and Aromatization
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  • DOI：
    10.1002/ejoc.201801297
  • 发表时间：
    2019-02
  • 期刊：
    European Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Liu Xinlei;Huang Jiangkun;Xu Huibei;Zhang D;an;Sun Qiu;He Ling
  • 通讯作者：
    He Ling
Diversity of the reaction mechanisms of SAM-dependent enzymes.
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  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2020.08.011
  • 发表时间：
    2021-03
  • 期刊：
    Acta pharmaceutica Sinica. B
  • 影响因子：
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  • 作者：
    Sun Q;Huang M;Wei Y
  • 通讯作者：
    Wei Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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