基于荧光共振能量传递机制构建的组织蛋白酶B激活型阿霉素前药体系的设计合成、生物成像与药物活性评价研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21807039
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    25.0万
  • 负责人：
    孔秀琪
  • 依托单位：
    济南大学
  • 学科分类：
    B0701.生物体系分子探针
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Currently, doxorubicin is one of the most commonly used anticancer drugs in clinical practice. However, this drug has no tumor targeting properties as well as relatively large toxic and side effects on normal tissue cells, and the long-term use of this drug is liable to result in drug resistance. By means of the high expression of cathepsin B in tumor cells, the development of a cathepsin B-activated doxorubicin prodrug system with fluorescent signal can not only effectively solve the side effects of doxorubicin, but also realize the real-time monitor of drug dynamic changes by fluorescence imaging technology in vivo and in situ. In this project, in view of the lack of a fluorescent signal cathepsin B-activated doxorubicin prodrug system and based on the previous study of doxorubicin-based drug system and FRET-based dye, we aim to develop a series of NIR-based Cathepsin B-activated doxorubicin prodrug system basing on FRET mechanism with good tumor specificity and high fluorescent signal resolution. The novel prodrug systems can real-time monitor the dynamic changes and the metabolism of drugs in biological systems by means of fluorescence imaging, which can help to quickly analyze the antitumor efficacy of prodrugs and can be used for the development of a new generation of doxorubicin with high toxicity and side effects, and also provide a solid theoretical basis and practical basis.
阿霉素是目前临床上最常用的抗肿瘤药物之一，但该药物没有肿瘤靶向性，对正常组织细胞具有较大毒副作用，而且长期服用易产生耐药性。利用组织蛋白酶B在肿瘤细胞中的高表达特性，发展具有荧光信号的组织蛋白酶B激活型阿霉素前药体系，既可有效解决阿霉素的毒副作用，还可借助荧光成像技术实时监测药物在体内外原位的动态变化。本项目中，针对目前缺乏具有荧光信号的组织蛋白酶B激活型阿霉素前药体系这一问题，基于本课题组前期构建的阿霉素前药体系和荧光共振能量传递机制染料的研究，拟开发一系列具有良好肿瘤特异性和荧光信号分辨率的基于荧光共振能量传递机制的近红外型组织蛋白酶B激活阿霉素前药体系。该新型前药体系能够借助荧光成像实时监测药物在肿瘤细胞和活体肿瘤模型中的动态变化和代谢过程，有助于快速分析前药的抗肿瘤药效，可为开发新一代高效低毒副作用的阿霉素前药提供坚实的理论基础和实践依据。

结项摘要

随着荧光分析技术和光学荧光显微镜仪器设备的快发开发与发展的背景下，科研人员需要具有优良性能的荧光探针用于生物，医学和药学领域的检测分析。本项目以开发高性能荧光探针为主线，开发与发展了一系列高灵敏度和高选择性的小分子荧光探针，并应用于活细胞与活体相应分析物的实时原位检测。具体研究成果如下：.（1）我们将香豆素-萘酰亚胺荧光染料相偶联构建FRET平台，半乳糖为识别位点连接在4-羟基萘酰亚胺上以此来构建ICT-FRET型半乳糖苷酶荧光探针CG。该探针具有很高的灵敏度，能够在卵巢癌细胞和瞬时表达的细胞中检测半乳糖苷酶。.（2) 基于FRET和PET机理，，我们开发了一种能够同时检测线粒体和溶酶体中的SO2的荧光探针DML-P。由于线粒体和溶酶体的pH差别，该探针两种细胞中显示不同强度的荧光，能够同时检测两种细胞器中的SO2，为深入探索线粒体与溶酶体中的SO2在细胞中的生理和病理关系提供了一个良好的工具。.（3）我们构建了一种多功能的肼荧光探针Co-NH。该探针具有很大的Stokes shift和AIE特点，识别肼之后还具有很长的蓝移，信噪比比较高。该探针可以用于溶液环境，活细胞和固态下检测肼。.（4）利用癌细胞高表达生物素受体和线粒体膜负电位的特点，我们开发了一种序列双靶向SO2荧光探针，用于精准识别癌细胞内线粒体SO2荧光探针NS。通过一系列生物实验表明，该探针具有很好的精准靶向检测特点，这位其他检测物的精准监测提供了一种思路。.（5）我们开发了一种比率型且长波长的CO荧光探针Hcy-CO。基于Tsuji-Trost 反应，该探针响应速度快（＜10s）和高信噪比，能够实现活细胞和活体内的CO的快速检测。.该项目已经取得一系列研究进展，相关研究成果已经发表了10篇SCI论文，主要包括在Analytical Chemistry(1篇)，Sensors and Actuators: B Chemical (2篇)，Analyst (1篇)，Talanta (1篇)，New Journal of Chemistry(2篇) , Journal of Photochemistry & Photobiology, A: Chemistry (1篇), Analytical Chimica Acta (1篇)等期刊上，并且这些工作有望在生物分析检测，医学诊疗，药物代谢研究等领域

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Engineering an AIE N2H4 fluorescent probe based on α-cyanostilbene derivative with large Stokes shift and its versatile applications in solution, solid-state and biological systems
基于具有大斯托克斯位移的α-氰基芪衍生物设计AIE N2H4荧光探针及其在溶液、固态和生物系统中的多功能应用
  • DOI：
    10.1016/j.snb.2020.129232
  • 发表时间：
    2021-02-15
  • 期刊：
    SENSORS AND ACTUATORS B-CHEMICAL
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Kong, Xiuqi;Li, Min;Lin, Weiying
  • 通讯作者：
    Lin, Weiying
Simultaneously imaging of SO2 in lysosomes and mitochondria based on a dual organelle-targeted fluorescent probe
基于双细胞器靶向荧光探针同时对溶酶体和线粒体中的 SO2 进行成像
  • DOI：
    10.1016/j.snb.2019.04.094
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    SENSORS AND ACTUATORS B-CHEMICAL
  • 影响因子：
    8.4
  • 作者：
    Kong, Xiuqi;Yin, Junling;Lin, Weiying
  • 通讯作者：
    Lin, Weiying
An endoplasmic reticulum targetable turn-on fluorescence probe for imaging application of carbon monoxide in living cells
内质网靶向开启荧光探针用于活细胞中一氧化碳的成像应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang Yunyan;Tang Yonghe;Kong Xiuqi;Lin Weiying
  • 通讯作者：
    Lin Weiying
A near-infrared and two-photon dual-mode fluorescent probe for the colorimetric monitoring of SO(2)in vitro and in vivo
一种近红外双光子双模式荧光探针，用于体外和体内 SO(2) 的比色监测
  • DOI：
    10.1039/c9an00515c
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Analyst
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Kong Xiuqi;Li Min;Dong Baoli;Zhang Nan;Song Wenhui;Lu Yaru;Lin Weiying
  • 通讯作者：
    Lin Weiying
The development of a biotin-guided and mitochondria-targeting fluorescent probe for detecting SO2 precisely in cancer cells.
开发生物素引导和线粒体靶向荧光探针，用于精确检测癌细胞中的 SO2。
  • DOI：
    10.1016/j.talanta.2020.121992
  • 发表时间：
    2021-04
  • 期刊：
    Talanta
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Zhang Yunyan;Kong Xuqi;Li Min;YinYaguang;Lin Weiying
  • 通讯作者：
    Lin Weiying

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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