靶向肝细胞SYK/MYC通路早期干预肝癌发生的相关研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802423
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    曲辰
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Early intervention is very important to prevent Hepatocellular carcinoma (HCC). Our previous studies found that tyrosine kinase SYK was significantly up-regulated in chemo-induced rodent fibrotic liver tissues and human fibrotic liver tissues caused by HBV/HCV infection, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), alcoholic hepatitis and other causes. Moreover, SYK targeting therapy significantly relieved liver fibrosis/cirrhosis and reduced HCC formation in DEN induced rat or carbon tetrachloride induced mouse liver fibrosis/HCC model. Furthermore, RNA-Seq of primary mouse hepatocytes suggested a significantly increased expression of MYC oncogene accompanied with the up-regulation of SYK expression in hepatocytes isolated form fibrotic mouse liver, while SYK targeting therapy significantly reduced MYC expression in hepatocytes of liver fibrosis mouse. Thus, we hypothesize that SYK/MYC pathway plays key role in hepatocarcinogenesis. This project expresses or interferes SYK in mouse primary hepatocyte to demonstrate SYK increases MYC expression in hepatocytes, uses chemically induced rodent liver fibrosis/HCC model and hepatocytes specific SYK knockout mouse to confirm the clinical application value of targeting SYK/MYC pathway in HCC prevention. The purpose of this project is to find new therapeutic target for HCC prevention and treatment.
肝癌发生过程的早期干预对肝癌防治具有重要意义。我们前期研究发现在HBV/HCV感染、NASH、酒精性肝炎等多种诱因引起的人纤维化肝组织和化学诱导的鼠纤维化肝组织中，酪氨酸激酶SYK表达均显著上调；DEN诱导大鼠和四氯化碳诱导小鼠肝纤维化/肝癌模型中，靶向SYK治疗在缓解肝纤维化/肝硬化的同时，能显著减少后期肝癌的发生；进一步小鼠原代肝细胞转录组测序提示：肝纤维化过程中，癌基因MYC伴随SYK表达升高而显著上调，靶向SYK治疗可以明显降低MYC表达。因此推测肝细胞SYK/MYC通路在肝癌发生过程中发挥重要作用。本项目拟通过小鼠原代肝细胞分离培养基础上的SYK基因表达干预，明确SYK对MYC表达的调控作用及相关机制；通过化学诱导的鼠肝纤维化/肝癌模型和基于Cre-LoxP系统的肝细胞SYK条件敲除小鼠，确证靶向SYK对肝癌发生的影响及其临床应用价值，从而为肝癌防治寻找新的治疗靶点。

结项摘要

肝癌发生过程的早期干预对肝癌防治具有重要意义。酪氨酸激酶SYK是我们在前期研究中发现的，在肝癌发生发展过程中发挥重要作用的基因。在包括病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎等多种与肝癌发生密切相关的慢性肝脏疾病进展过程中，SYK在肝脏中的表达水平显著上调。提示其可能与慢性肝炎进展与肝癌发生密切相关。.通过本项目的研究，我们证实了SYK在肝癌发生过程中的作用，并发现了SYK作为肝癌发生早期干预靶点的潜在临床应用价值。按照项目计划，我们构建了基于Cre-Loxp系统的肝细胞SYK条件敲除小鼠，并在这种转基因小鼠的基础上，通过对2周龄小鼠给与DEN腹腔注射，构建了化学诱导肝癌模型。结果显示敲除肝细胞SYK表达后可以显著抑制化学诱导肝癌发生的进程，诱导产生的肝癌数量和体积明显减少。此外，特异性SYK抑制剂给药也可以显著减少DEN诱导大鼠和四氯化碳诱导小鼠肝癌的发生。这部分结果充分说明酪氨酸激酶SYK在肝癌发生过程中发挥重要作用，SYK是潜在肝癌防治早期干预靶点。在SYK促进肝癌发生的机制方面，我们通过小鼠原代肝细胞转录组测序发现，在慢性肝损伤发生发展到肝癌的过程中，癌基因MYC伴随SYK表达升高而显著上调，而靶向SYK可以显著降低MYC表达。.通过本项目的开展，我们证明了SYK上调MYC表达，促进肝癌发生的作用，并发现了SYK作为肝癌早期干预靶点的潜在临床应用价值。在本项目的资助下，共发表SCI论文6篇，其中本项目负责人作为第一作者或通讯作者SCI论文3篇，协助培养博士研究生3名，硕士研究生3名。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
EFTUD2 maintains the survival of tumor cells and promotes hepatocellular carcinoma progression via the activation of STAT3.
EFTUD2通过激活STAT3维持肿瘤细胞的存活并促进肝细胞癌进展
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-03040-5
  • 发表时间：
    2020-10-06
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Tu M;He L;You Y;Li J;Yao N;Qu C;Huang W;Xu L;Luo R;Hong J
  • 通讯作者：
    Hong J
RCE1 deficiency enhances invasion via the promotion of epithelial-mesenchymal transition and predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma
RCE1缺陷通过促进上皮间质转化增强侵袭并预测肝细胞癌的不良预后
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Tu Mengxian;Wang Xinyi;Chen Peng;Li Jinying;Luo Xiaojun;He Lu;Huang Wei;Hong Jian;Qu Chen
  • 通讯作者：
    Qu Chen
Intrahepatic cholangiocarcinoma induced M2-polarized tumor-associated macrophages facilitate tumor growth and invasiveness.
肝内胆管癌诱导的 M2 极化肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤生长和侵袭
  • DOI：
    10.1186/s12935-020-01687-w
  • 发表时间：
    2020-12-07
  • 期刊：
    Cancer cell international
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    Yuan H;Lin Z;Liu Y;Jiang Y;Liu K;Tu M;Yao N;Qu C;Hong J
  • 通讯作者：
    Hong J
胆管癌脾酪氨酸激酶表达增高对肿瘤微环境巨噬细胞M2型极化的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    袁辉;林泽龙;胡敏;蒋煜川;刘珂;曲辰;洪健
  • 通讯作者：
    洪健
Expression of hepatic stellate cell activation-related genes in HBV-, HCV-, and nonalcoholic fatty liver disease-associated fibrosis
肝星状细胞活化相关基因在 HBV、HCV 和非酒精性脂肪性肝病相关纤维化中的表达
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0233702
  • 发表时间：
    2020-05-22
  • 期刊：
    PLOS ONE
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    He, Lu;Yuan, Hui;Qu, Chen
  • 通讯作者：
    Qu, Chen

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其他文献

改良法分离肝纤维化不同阶段小鼠肝星状细胞
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2019.02.019
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    胡翘廷;蒋煜川;涂梦仙;袁辉;郑丹丹;陈鹏;何璐;曲辰;洪健
  • 通讯作者：
    洪健
波浪作用下黏性土海床动力响应数值分析
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    水利与建筑工程学报
  • 影响因子：
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  • 作者：
    范庆来;曲辰;郑静
  • 通讯作者：
    郑静

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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