先天性晶状体脱位基因型与临床表型的关联研究

Ectopia lentis can be accompanied by serious ocular or systemic abnormalities with various causes. Most of the patients have genetic heterogeneity and complicated clinical phenotype. Up to now, there is still no clear evidence for the correlation between genotype and clinical phenotype.. We made interesting discoveries in previous research. First, a missense mutation in exon 14 of FBN1 gene, which has never been reported before, might be associated with ectopia lentis and its complication such as sudden cardiac death. This suggests that there is a relationship between genotype and clinical phenotype. Second, we found a mutation at the cut site of exon 18 and intron junction in FBN1 gene, which means that intron mutations may also be involved in the pathogenesis. However, studies based on small cohort of patients are not enough to support the conclusion.. Therefore, we apply to conduct a large-sample genetic research of ectopia lentis by targeted sequencing, especially focus on introns mutation, which has been neglected in previous researches. We hope to explore gene mutation spectrum, the genotype-phenotype relevance and provide scientific basis for earlier diagnosis, prediction and gene therapy of ectopia lentis.

先天性晶状体脱位可伴严重眼部或全身异常，病因多样，多数具有遗传异质性，且临床表型复杂。目前该类患者的基因型与临床表型间是否存在关联尚缺乏明确的证据。.本课题组在不同家系前期研究中有新的发现：其一，FBN1基因14号外显子上的新发错义突变位点，可能与先天性晶状体脱位合并心源性猝死有关，提示该类患者的基因型与其临床表型间存在一定的联系；其二，FBN1基因上18外显子和内含子剪切交界处有突变，提示位于内含子的突变，可能导致剪切改变而参与致病。但是这些小样本、单个家系的研究结果不足以作为支撑证据。.因此，本研究针对中国人群拟收集大样本、多区域、多家系的先天性晶状体脱位患者，行已知致病基因的测序筛查，尤其关注以往研究忽略的内含子突变，以期完善我国先天性晶状体脱位基因突变频谱，寻找其基因型与临床表型的关联，为制定该类疾病的临床诊疗指南提供科学依据，为其早期诊断、自然病程预测及基因治疗提供研究基础。

先天性晶状体脱位(Congenital ectopia lentis，CEL)是指因先天性因素导致晶状体悬韧带发育异常或断裂，引起晶状体偏离正常位置的疾病，具有明显的遗传倾向。CEL具有复杂的临床表型且患者常合并有全身其他系统异常，可涉及心血管系统、骨骼系统及神经系统等,表现为马方综合征、马切山尼综合征、高胱氨酸尿症等。但对于此类严重危害患者视觉质量甚至生命安全的遗传性疾病，目前国人CEL的基因突变频谱尚不明确，CEL的基因型与眼部表型的关联有待探索。.因此，本研究对就诊于中山大学中山眼科中心的127名CEL患者进行详细的眼科及全身系统检查。通过提取患者基因组DNA进行全外显子测序，通过生物信息学分析、基因数据库比对、家系成员Sanger测序及家系共分离验证基因突变的致病性。进一步完善CEL相关的基因突变频谱，分析相关基因突变的特点。探寻其基因型与眼部表型的潜在关联，对国人该基因的突变特点及临床表型进行系统性整理分析。.在127名CEL患者中,16人未检测出基因突变，10人携带有致病性未明的变异(VUS)，余111人检测到致病性的基因突变(87.4%)，致病基因包括FBN1（92人）、ADAMTSL4（5人）、ADAMTS17（1人）、ADAMTS10（1人）、PAX6（1人）及CBS（1人）。CEL患者的FBN1基因突变以错义突变为主，主要发生在基因的5'端。携带错义突变的患者相较于携带PTC突变的患者而言，其具有更大的角膜散光(P = 0.046)和更严重的晶状体脱位程度(P = 0.006)。同时，本研究发现了与ADAMTSL4基因突变相关的5个CEL家系均未合并其他全身系统症状，且先天性白内障和瞳孔异位可作为ADAMTSL4基因突变相关CEL的常见临床特征。.本研究显示在国人CEL患者中，以FBN1基因突变占比最高，其次为ADAMTSL4基因突变。FBN1错义突变的患者眼部临床表型较PTC突变的患者更为严重，因此需加强对错义突变患者的随访。ADAMTSL4基因突变相关CEL以先天性白内障和瞳孔异位作为的常见眼部合并症，有助于与其他类型的CEL进行鉴别诊断。此研究将促进对CEL发病机制的探索，对可能发生的严重合并症进行预警，为临床诊断、干预、治疗提供参考依据。

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