半胱氨酰白三烯：脂氧素减轻脑缺血再灌注损伤的关键靶点

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100867
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    吴乐
  • 依托单位：
    中国人民解放军中部战区总医院
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

局部过度的炎症反应是脑缺血再灌注(I/R)损伤的关键，半胱氨酰白三烯(CysLTs)通过促进炎症而加重脑I/R损伤。脂氧素(LXs)是重要的促炎症消退介质，在代谢途径上与CysLTs同为花生四烯酸经5脂加氧酶的代谢产物，但对炎症的作用截然相反，且新近发现其能保护大鼠的缺血脑组织。钙池操纵的Ca2+通道(SOC)是细胞合成CysLTs的必要条件，多药耐药相关蛋白(MRP)是CysLTs外排的关键途径，两者决定胞外CysLTs浓度。结合我们的前期工作观察到LXs对SOC和MRP的调节，本课题在以往单一研究CysLTs在脑I/R损伤中的作用基础上，着重研究LXs对CysLTs的调控及其机制，从神经元周围的巨噬细胞、小胶质细胞对其影响入手，分别采用细胞和整体缺血再灌注损伤模型，拟系统阐述在脑I/R过程中，LXs是否通过调节CysLTs而发挥其保护作用，为脑I/R损伤的防治策略的制定提供新线索。

结项摘要

研究背景、研究结果及结论.（1）背景：脂氧素A4（LXA4）是抗炎和促炎症消退的重要介质，近来有研究表明其具有抗脑缺血损伤的作用，然而相关的机制知之甚少。基于5-脂氧酶（5-LOX）和白三烯（LTs）通常被认为加重脑缺血再灌注损伤，我们分别建立了大鼠的大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）再灌注模型和大鼠大脑皮层原代星形胶质细胞的缺氧缺糖（oxygen-glucose deprivation，OGD）再给氧模型，从在体和离体模型两个水平，观察了LXA4对5-LOX和LTs的作用，以及其是否参与了LXA4抗脑缺血再灌注损伤作用。结果：LXA4明显地降低了脑梗死体积、神经行为学评分以及减轻了脑水肿程度，并且LXA4受体(ALXR)拮抗剂Boc2部分阻断了LXA4的作用。研究也证实ALXR在大鼠大脑皮层及大鼠大脑皮层原代星形胶质细胞均有表达。大脑中动脉闭塞再灌注和星形胶质细胞的缺氧缺糖再给氧均不能诱导总5-LOX蛋白表达发生变化，即使同时给予LXA4和/或Boc2处理，但是能诱导5-LOX的核转位。在以上在体和离体模型，LXA4能抑制5-LOX的核转位、LTB4和LTC4合成、细胞外信号调节激酶（ERK）的磷酸化。然而，在体和离体研究显示P38蛋白激酶及c-Jun氨基末端激酶（JNK）磷酸化水平均未发生变化。结论：我们的研究表明：LXA4抗脑缺血再灌注损伤的作用与其抗炎机制有关，该作用部分由ALXR介导，通过抑制ERK信号转导途径实现。.（2）背景：核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）是调控一系列抗氧化酶的转录因子，上调Nrf2的表达通常被认为减轻脑缺血再灌注损伤。血红素氧化酶1（heme oxygenase-1，HO-1）和谷胱甘肽（glutathione，GSH）是机体抗氧化应激的防御系统，同时Nrf2能诱导它们的表达及合成。结果：在大鼠MACO再灌注模型上，LXA4均能诱导Nrf2、HO-1和GSH的表达及合成；LXA4能诱导Nrf2的核转位；LXA4的以上作用均不能被其受体拮抗剂Boc2阻断；LXA4能诱导p62聚集可能是其激活Nrf2的机制。结论：LXA4上调Nrf2及下游抗氧化酶和抗氧化因子表达，是其抗脑缺血再灌注损伤之一。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Lipoxin A4 Inhibits 5-Lipoxygenase Translocation and Leukotrienes Biosynthesis to Exert a Neuroprotective Effect in Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury
脂氧素A4抑制5-脂氧合酶易位和白三烯生物合成对脑缺血/再灌注损伤发挥神经保护作用
  • DOI：
    10.1007/s12031-012-9807-4
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Wu, Le;Miao, Sen;Ye, Du-Yun
  • 通讯作者：
    Ye, Du-Yun
Lipoxin A(4) blocks embryo implantation by controlling estrogen receptor alpha activity
脂氧素 A(4) 通过控制雌激素受体 α 活性来阻止胚胎植入
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    REPRODUCTION
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Xiong, Jing;Zeng, Pan;Cheng, Xue;Miao, Sen;Wu, Le;Zhou, Sheng;Wu, Ping;Ye, Duyun
  • 通讯作者：
    Ye, Duyun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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