具有可调注射性与稳定性的动态二次交联多功能水凝胶用于骨修复的研究

Current injectable bone substitute materials often fail due to poor injectability or are unstable and decay rapidly after injection into a bone defect. In this work, these obstacles will be overcome by using natural proteins, plant polyphenol and polyaspartic acid-polyethylene glycol-polyaspartic acid (PASP-PEG-PASP) to create hydrogels with modulated high injectability and stability. In these hydrogels, the protein and polyphenol form a dynamic cross-linked network ex vivo via hydrogen bonding. This initial network is shearing-thinning and can be easily injected into the defect where the network self-recovers to avoid erosion. Calcium ions in the microenvironment gradually crosslink PASP-PEG-PASP to form a second network to improve the long-term stability of the hydrogels. To satisfy different clinical requirements for bone substitute materials, different functional groups and/or cells/bioactive factors/drugs related to bone repair will be introduced into the dual cross-linked hydrogels. The hydrogels can protect the cells during injection and support cell viability and function by providing a 3D scaffold in vivo. When loaded with bioactive factors or drugs, the system would provide long-term release and retain bioactivity. This project has the potential to provide novel types of injectable bone substitute materials for clinical applications, and also new methods for the design, preparation and application of these types of materials.

现有可注射骨修复材料通常难以同时满足在注射过程中的高流动性和到达修复部位后的高稳定性，导致材料注射性差或在体内易流失。本项目拟用天然蛋白、植物多酚和聚天冬氨酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸三嵌段聚合物（PASP-PEG-PASP）制备一系列新型水凝胶材料。其中，蛋白与多酚在氢键作用下形成第一个交联网络，在注射过程中该网络剪切变稀使材料具备良好的注射性能；注射后交联网络恢复，避免材料流失，并在原位由骨组织微环境中的钙离子交联PASP-PEG-PASP形成第二个网络，提高材料稳定性。针对不同骨缺损类型，向体系中引入不同功能基团和/或促骨修复相关细胞/活性因子/药物。在递送细胞/活性因子/药物时，该双网络体系可降低递送过程中细胞的损伤，在体内作为细胞支架，或作为活性因子/药物的长效释放源头，提高材料骨修复性能。此项目有望提供具备临床潜力的新型可注射骨修复材料，并为此类材料的设计、制备和应用提供理论依据。

利用材料实现骨微创修复需要同时满足材料注射过程中的良好流动性和到达病损部位后的稳定性，但材料的高流动性往往容易造成材料进入体内后的快速流失，而材料进入体内后的高稳定性往往意味着材料的注射性不佳。在项目的支持下，为解决可注射骨修复材料难以按需调节流动性和稳定性的难题，本研究制备了一系列基于天然多酚-大分子的二次交联水凝胶体系：1）制备聚天冬氨酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸三嵌段聚合物，利用聚天冬氨酸段与单宁酸之间的强氢键作用形成弱机械性能的水凝胶，提供注射性并保护材料的基础结构，随后聚天冬氨酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸与骨微环境中的钙离子螯合，提升材料的机械稳定性；2）提高多酚-大分子体系的pH从而部分抑制多酚与大分子之间的氢键作用，加入葡萄糖酸内酯获得可注射的粘稠液体，调控葡萄糖酸内酯在材料进入体内后的溶解行为，重建多酚和大分子（如聚乙烯醇，丝蛋白）之间的氢键，形成氢键交联的水凝胶材料。该研究以天然多酚和大分子为基础，构建了可调注射性和稳定性的骨修复材料，为后续微创骨修复治疗奠定了基础，并为天然多酚/大分子体系的深化应用开辟了方向，对推动天然多酚/大分子材料在硬组织微创修复及结构按需调节型水凝胶材料的进一步发展提供了新的解决思路。

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