肺癌高发家系横向研究的基因组DNA突变及RNA转录的传递与调制

Pedigrees with high incidence of lung cancer are as an important performance of hereditary lung cancer. However, there are rare researches on hereditary lung cancer which just confine to a few genes in a single pedigree with high incidence. We conducted cross-sectional study of pedigrees with high incidence and found that the non-synonymous mutations of probands and their relatives were enriched in the PI3K-AKT pathway. We don’t have a clear idea in three parts. First, whether the pathway and networks of the DNA mutation genes in different population is prevalent. Second, which genes can be transcribed to generate the mutant proteins. Third, which mutant proteins form the common pattern. Therefore, this study intends to increase the samples of exon sequencing consisted of groups with different genetic intensity including sporadic lung cancer, common people, unaffected family relatives and emerging cases. We are going to conduct transcriptome sequencing with samples of probands from the different pedigrees. Then we will analyse the data of DNA and RNA as a whole. This study is designed to determine the pathways and networks of hereditary lung cancer.

高发肺癌家系是遗传性肺癌的重要表现，但目前国内外关于肺癌的遗传研究极少，或局限于单个高发家系的个别基因。我们前期进行多个高发肺癌家系的横向研究，发现先证者和亲属的非同义突变均富集于PI3K-AKT通路，提示该通路是肺癌高发家系的高危通路。但DNA突变基因的通路和网络在不同群体中是否普遍存在，哪些基因能被转录而最终生成相应的突变蛋白质，形成何种共同范式并不清楚。因此本课题拟增加正常人、散发肺癌、家系未发病亲属和新发高发家系等不同遗传强度群体的外显子测序，完善前期研究DNA层面的验证；对来自不同高发家系的先证者的癌与癌旁标本进行转录组测序，进行突变和表达差异检测；将DNA和RNA层次上的数据整合进行分析，研究信息传递过程中的消减与放大。本研究旨在确定遗传性肺癌相关的高危通路及网络。

背景：家族性肺癌与遗传易感性有关;然而，目前尚未鉴定出相关的胚系变异。我们用家族性肺癌家系的全外显子组测序（WES）进行流行病学研究，以分析潜在的遗传易感等位基因。.方法：通过多变量逻辑回归确定具有最高遗传背景的先证者并作为学习集。另外一些同样具有高遗传倾向的患者被作为验证集。通过全外显子测序分析这些先证者的基因组DNA，4个高发肺癌家系的健康个体、3个散发肺癌患者和3个没有癌症家族史的健康个体分别组成不同遗传强度的组别供对照。使用STRING-DB生成突变基因网络，并使用Cytoscape进行可视化。.结果：常见的体细胞突变和胚系单核苷酸多态性（SNPs）不是家族性肺癌的常见原因。然而，个体胚系SNP在先证者中显示出与健康个体和散发性肺癌患者不同的蛋白质 - 蛋白质相互作用网络模式。含有SNP的基因富集在PI3K / AKT途径中。这些结果在验证集中得到验证。此外，通过简单的SVM分类方法，PI3K / AKT途径中的高胚系变异状态区分家族性肺癌患者。值得重视的是，在PI3K / AKT途径中具有高胚系变异状态的一个原肺癌家系健康个体在随访期间发展为肺癌。.结论：PI3K / AKT通路中高的胚系变异状态可能是家族性肺癌的重要预测指标。该途径中含有SNP的基因的数量可以作为预测因子。

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