Lyn催化半乳凝素-3磷酸化增强雄激素非依赖前列腺癌抗凋亡的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502221
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    高晓鸽
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H1815.肿瘤靶向治疗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

It is significant to study the specific therapeutic targets of androgen independent prostate cancer (AIPC) and their related mechanisms for the clinical treatment of prostate cancer. Lyn kinase is a potential therapeutic target of AIPC according to the literatures. Our previous studies have shown that the over-expression of Lyn enhances the anti-apoptosis activity of AIPC. And, Lyn could catalyze the phosphorylation of galectin-3, which is related to the anti-apoptosis activity of AIPC. Accordingly, we propose that Lyn enhances the anti-apoptosis activity of AIPC through catalyzing the phosphorylation of galectin-3. In order to confirm the hypothesis, we will carry out the following studies: 1) to study the phosphorylation of Gal-3 catalyzed by Lyn in molecular level; 2) to illuminate the mechanism of Lyn enhancing the anti-apoptosis activity of AIPC through catalyzing the phosphorylation of galectin-3 in cellular level; 3) to confirm the activity and mechanism of Lyn enhancing the anti-apoptosis activity of AIPC in vivo through catalyzing the phosphorylation of galectin-3 in animal level. This project will be the first time to explore the anti-apoptosis function and mechanism of Lyn in the process of AIPC, and the results will provide the reliable theoretical evidence for the target treatment and medicine development of AIPC.
探讨雄激素非依赖前列腺癌（AIPC）的特异治疗靶点及其作用机制对前列腺癌的临床治疗具有重要意义。文献报道，非受体酪氨酸激酶Lyn是AIPC的潜在治疗靶点。前期实验发现：Lyn高表达增强了AIPC细胞的抗凋亡能力；Lyn能够催化凋亡抑制蛋白半乳凝素-3（Gal-3）酪氨酸磷酸化，并与AIPC的抗凋亡能力相关。据此，本项目提出假设“Lyn通过催化Gal-3酪氨酸磷酸化增强AIPC的抗凋亡能力”。.本项目拟从以下方面研究：1）分子水平研究Lyn催化Gal-3酪氨酸磷酸化的生物学活性；2）细胞水平研究Lyn催化Gal-3磷酸化增强AIPC抗凋亡能力的机制；3）动物水平验证Lyn催化Gal-3磷酸化增强AIPC体内抗凋亡的作用及机制。本项目首次探讨Lyn在AIPC进程中的抗凋亡功能及其机制，研究结果将为AIPC的靶点治疗和药物开发提供可靠的理论依据。

结项摘要

前列腺癌是导致男性癌症死亡的第二大因素，我国前列腺癌的发病率逐年上升，因此寻找前列腺癌的特异性治疗靶点，探索其作用机制，对前列腺癌的治疗和药物开发具有重要意义。激酶Lyn是非受体酪氨酸激酶SRC家族的一员，与肿瘤的增殖、耐药、凋亡及迁移等密切相关。抑制激酶Lyn能够阻碍荷瘤小鼠前列腺癌的生长，但分子机制不清楚。Galectin-3（半乳凝素-3，简称Gal-3）属于半乳糖凝集素家族的一员，因其能够特异性识别并结合β-半乳糖残基而得名。Gal-3是唯一具有胞内抗凋亡功能的半乳糖凝集素，过表达Gal-3能够增强前列腺癌细胞对化疗药物的抵抗性。酪氨酸磷酸化是调节Gal-3重要的翻译后修饰之一。因此，本项目探讨了激酶Lyn对Gal-3酪氨酸磷酸化的催化活性及对其抗凋亡功能的调控。.本项目利用慢病毒系统构建了前列腺癌稳转细胞株并检测了激酶Lyn对前列腺癌细胞增殖和凋亡的调控及机制；然后检测了激酶Lyn对重组和内源Gal-3酪氨酸磷酸化的催化作用；利用Pull-down和CO-IP实验检测了激酶Lyn与Gal-3之间的相互作用；最后检测了酪氨酸磷酸化对Gal-3抗凋亡功能的调控作用。研究结果显示，过表达激酶Lyn促进了前列腺癌细胞的增殖和抗凋亡能力；激酶Lyn调控前列腺癌细胞增殖和凋亡主要与PI3K/AKT信号通路活化和p21表达升高有关。激酶Lyn能够特异性催化Gal-3酪氨酸磷酸化，第221位酪氨酸残基是主要的磷酸化位点；并且激酶Lyn与Gal-3之间存在相互作用，酪氨酸磷酸化位点的突变不影响两者之间的结合。Gal-3作为激酶Lyn的底物之一，酪氨酸磷酸化位点的突变能够降低p21的表达可能介导了激酶Lyn对前列腺癌抗凋亡功能的调控。综上所述，激酶Lyn在前列腺癌中高表达，是前列腺癌潜在的治疗靶点，通过调控PI3K/AKT和p21信号通路影响前列腺癌细胞的增殖和凋亡活性。激酶Lyn催化Gal-3酪氨酸磷酸化，调控其胞内抗凋亡功能。本项目的研究成果对于前列腺癌的靶点治疗具有一定科学意义。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（4）
Oral administration of indole substituted dipyrido[2,3-d]pyrimidine derivative exhibits anti-tumor activity via inhibiting AKT and ERK1/2 on hepatocellular carcinoma
口服吲哚取代的二吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物通过抑制 AKT 和 ERK1/2 对肝细胞癌发挥抗肿瘤活性
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2018.09.120
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Gao Xiaoge;Cen Lanqi;Li Fangyuan;Wen Ren;Yan Hongru;Yao Hong;Zhu Songlei
  • 通讯作者：
    Zhu Songlei
JNK1/2 and ERK1/2 provides vital clues about tumor recurrence and survival in hepatocellular carcinoma patients
JNK1/2和ERK1/2为肝细胞癌患者的肿瘤复发和生存提供了重要线索
  • DOI：
    10.2217/fon-2018-0171
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    FUTURE ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Gao, Xiaoge;Shan, Wenhua;Yao, Hong
  • 通讯作者：
    Yao, Hong
Cleavage and phosphorylation: important post-translational modifications of galectin-3
切割和磷酸化：galectin-3 的重要翻译后修饰
  • DOI：
    10.1007/s10555-017-9666-0
  • 发表时间：
    2017-06-01
  • 期刊：
    CANCER AND METASTASIS REVIEWS
  • 影响因子：
    9.2
  • 作者：
    Gao, Xiaoge;Liu, Jingjie;Zheng, Junnian
  • 通讯作者：
    Zheng, Junnian
Anti-malarial atovaquone exhibits anti-tumor effects by inducing DNA damage in hepatocellular carcinoma
抗疟疾阿托伐醌通过诱导肝细胞癌 DNA 损伤发挥抗肿瘤作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    American Journal of Cancer Research
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Gao Xiaoge;Liu Xiangye;Shan Wenhua;Liu Qian;Wang Chao;Zheng Jiwei;Yao Hong;Tang Renxian;Zheng Junnian
  • 通讯作者：
    Zheng Junnian
Novel applications for an established antimalarial drug: tumoricidal activity of quinacrine
已确定的抗疟药物的新应用：奎纳克林的杀肿瘤活性
  • DOI：
    10.2217/fon-2017-0728
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Future Oncology
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Yan Hongru;Bian Anning;Gao Xiaoge;Li Huiqin;Chen Zetian;Liu Xiangye
  • 通讯作者：
    Liu Xiangye

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高晓鸽的其他基金

半乳凝素-3新型拮抗剂PK5-CRD的抗肝癌功能及机制研究
  • 批准号：
    81972242
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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