靶向Aurora-A激酶信号通路抑制白血病干细胞自我更新分子机制的研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000217
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    龙梓洁
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0809.白血病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

白血病干细胞（LSC）是急性髓系白血病（AML）缓解后复发的根源。课题组研究发现了Aurora-A（Aur-A）激酶在形成及维持胚胎卵细胞正常纺锤体结构中的重要作用（PNAS, 2006），证实抑制Aur-A能诱导AML细胞发生凋亡（Blood, 2008）；申请人同时揭示Aur-A-ERK信号通路可促进肿瘤发生发展（Carcinogenesis, 2008；Cell Cycle, 2008）。进一步研究发现Aur-A在AML病人的LSC中高表达，提示其在维持LSC功能中起重要作用。本项目通过NOD/SCID白血病模型阐明Aur-A-ERK信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用，并分析Aur-A与AML化疗敏感性、预后等临床指标的关系，进而在原代的LSC及动物模型中，探讨靶向Aur-A信号通路在抑制白血病干细胞自我更新及白血病生成中的作用，为临床提供新颖的AML治疗靶点。

结项摘要

白血病干细胞是白血病缓解后复发的根源。申请人先前研究揭示Aurora-A信号通路可促进肿瘤发生发展（Carcinogenesis, 2008；Cell Cycle, 2008）。本研究发现Aurora-A在白血病患者骨髓CD34+细胞中高表达，并与不良的预后相关，提示其在维持白血病干细胞功能中起重要作用。Aurora小分子抑制剂VX-680 能够靶向作用于CD34+的KG1a和Kasumi-1白血病细胞，明显抑制Aurora-A的磷酸化而减弱其活性。同时，VX-680能抑制CD34+的白血病细胞增殖并引起凋亡，表现为剂量依赖性。进一步研究发现，VX-680对KG1a和Kasumi-1细胞的杀伤作用与Caspase信号通路的激活相关。重要的是，抑制白血病患者骨髓CD34+细胞中Aurora-A可使CD34表达水平明显降低，细胞增殖受到抑制；同时可观察到ERK信号通路活性降低，下游自我更新基因STAT5及c-myc的表达也随之下降。同样的，在BCR-ABL恶性转化的小鼠骨髓造血干细胞中，抑制Aurora-A能降低细胞的自我更新能力。目前，课题组已建立白血病小鼠模型，通过小鼠模型阐明Aurora-A信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用。同时我们针对Aurora-A的抗肿瘤功能研发了一系列的小分子化合物并已申请专利。目前已有5篇相关论文发表，还有部分结果正在整理及完善，论文待发表。本研究通过探索靶向Aurora-A信号通路在抑制白血病干细胞及白血病生成中的作用，为临床提供新颖的白血病治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of mitotic kinase Aurora suppresses Akt-1 activation and induces apoptotic cell death in all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia cells.
抑制有丝分裂激酶 Aurora 可抑制 Akt-1 激活并诱导全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡细胞死亡
  • DOI：
    10.1186/1479-5876-9-74
  • 发表时间：
    2011-05-21
  • 期刊：
    Journal of translational medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Xu DR;Huang S;Long ZJ;Chen JJ;Zou ZZ;Li J;Lin DJ;Liu Q
  • 通讯作者：
    Liu Q
Aurora kinase A inhibition-induced autophagy triggers drug resistance in breast cancer cells
极光激酶 A 抑制诱导的自噬引发乳腺癌细胞耐药性
  • DOI：
    10.4161/auto.22110
  • 发表时间：
    2012-12-01
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Zou, Zhengzhi;Yuan, Zhongyu;Liu, Quentin
  • 通讯作者：
    Liu, Quentin
Inhibition of autophagy augments the anticancer activity of -mangostin in chronic myeloid leukemia cells
抑制自噬可增强抗癌活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Leuk Lymphoma
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Chen, Jia-Jie;Long, Zi-Jie;Xu, Dong-Fan;Xiao, Ruo-Zhi;Liu, Ling-Ling;Xu, Zhi-Fang;Qiu, Samuel X.;Lin, Dong-Jun;Liu, Quentin
  • 通讯作者：
    Liu, Quentin
Suppression of mTOR-dependent glycolytic metabolism sensitizes AML cells to aurora kinase inhibitors
抑制 mTOR 依赖性糖酵解代谢使 AML 细胞对极光激酶抑制剂敏感
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Cancer Research
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Liu, Quentin;Long, Zi-Jie;Wang, Le-Xun;Zheng, Fei-Meng;Fang, Zhi-Gang;Yan, Min;Xu, Dong-Fan;Chen, Jia-Jie;Wang, Shao-Wu
  • 通讯作者：
    Wang, Shao-Wu

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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