N-乙酰基半乳糖胺转移酶10调控黏蛋白18的O-糖基化参与肾癌舒尼替尼治疗抵抗的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81702496
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘立
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Multikinase inhibitor sunitinib could significantly improve the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma, while drug resistance is a severe challenge in clinical treatment. The applicant has investigated that epigenetic regulatory protein EZH2 (BJU I 2016) and SETD2 (J Urol 2016) play important roles in renal cell carcinoma progression and therapy resistance. Further studies have shown that high expression of GALNT10 in tumor tissue indicates poor postoperative survival and sunitinib therapeutic benefit (Oncotarget 2017). GALNT10 expression is negatively correlated with MUC18. Interfering GALNT10 expression could inhibit P53 activity via MUC18 O-glycosylation . The aim of this project is to further elucidate the mechanism and significance of sunitinib therapy resistance for GALNT10 induced MUC18 O-glycosylation and inhibited P53 activity signaling pathway. Establish a molecular regulation and intervention model for the expression of GALNT10 in renal cell carcinoma to promote the sunitinib therapy resistance, and lay the foundation for exploring the strategy of reversing sunitinib therapy resistance.
多激酶抑制剂舒尼替尼可以显著改善晚期转移性肾癌患者的生存，然而迅速出现的药物抵抗是临床治疗中面临的突出问题。项目申请人前期研究发现表观遗传调控蛋白EZH2（BJU Int 2016）和SETD2（J Urol 2016）在促进肾癌进展和治疗抵抗中的关键作用。进一步研究发现肾癌患者肿瘤组织中N-乙酰基半乳糖胺转移酶GALNT10高表达提示患者不良术后生存和较差舒尼替尼治疗获益（Oncotarget 2017），其表达水平与MUC18表达呈显著负相关，干扰GALNT10表达可影响MUC18的表达和P53的活性。本项目申请拟在前期发现基础上，分析肾癌细胞GALNT10表达介导MUC18的O-GalNAc糖基化修饰抑制P53信号促进细胞存活的分子机制及其参与舒尼替尼治疗抵抗的功能意义，建立肾癌细胞GALNT10表达促进舒尼替尼治疗抵抗的分子调控和干预模型，为探索逆转舒尼替尼治疗抵抗的策略奠定基础。

结项摘要

背景：TKI药物是治疗转移性肾癌（mRCC）患者的重要手段之一，探索判断预后的生物标志物及TKI耐药的机制一直是研究的重点。随着肾癌免疫治疗时代的开启，越来越多的研究证据表明，肿瘤微环境（TME）对于肿瘤的发生发展及耐药起着关键性作用。.研究内容：我们制作了肾癌患者组织芯片以及服用靶向药物的转移性肾癌患者组织芯片并通过免疫组化对肾癌患者肿瘤组织进行染色来研究肿瘤浸润中性粒细胞，T细胞等表达情况。通过流式细胞技术研究新鲜肾癌组织样本的表达。.结果：我们对使用TKI的患者组和细胞因子治疗的患者组进行生存分析，发现TKI组中TINs的存在与较短的OS相关（p=0.004）。我们通过TCGA数据库分析发现，TINs含量较高的RCC中CD8+T相关基因表达显著下调，TINs低表达的肿瘤组中CD8+T浸润程度明显高于TINs高表达的组（p<0.001），免疫组化结果也提示TINs存在的肿瘤组中CD8+T细胞数量明显少于TINs缺失的肿瘤组。我们进一步分析了CD39+CD8+T细胞在肾癌中的临床价值发现CD39+CD8+T细胞高表达组患者的总体生存期和无复发生存期显著较差且此组患者对TKI药物治疗具有更好的反应性（p=0.015），同时发现发现高浸润CD39+CD8+T 细胞组患者组织中 VEGFA+细胞数目显著增多（p＜0.01），提示TINs及肿瘤浸润CD39+CD8+T细胞可作为转移性肾癌靶向治疗的生物标志物。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（3）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Individualized immune-related gene signature predicts immune status and oncologic outcomes in clear cell renal cell carcinoma patients
个体化免疫相关基因特征可预测透明细胞肾细胞癌患者的免疫状态和肿瘤学结果
  • DOI：
    10.1016/j.urolonc.2019.09.014
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Urologic Oncology-Seminars and Original Investigations
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Ying Xiong;Li Liu;Qi Bai;Yu Xia;Yang Qu;Jiajun Wang;Jianming Guo
  • 通讯作者：
    Jianming Guo
Stromal LAG-3+cells infiltration defines poor prognosis subtype muscle-invasive bladder cancer with immunoevasive contexture
基质 LAG-3( )细胞浸润定义了具有免疫逃避背景的不良预后亚型肌层浸润性膀胱癌
  • DOI：
    10.1136/jitc-2020-000651
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    Zeng, Han;Zhou, Quan;Xu, Jiejie
  • 通讯作者：
    Xu, Jiejie
Evaluation of Tumor Pseudocapsule Status and its Prognostic Significance in Renal Cell Carcinoma
肾细胞癌中肿瘤假包膜状态的评估及其预后意义
  • DOI：
    10.1016/j.juro.2017.10.043
  • 发表时间：
    2018-04-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF UROLOGY
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Xi, Wei;Wang, Jiajun;Guo, Jianming
  • 通讯作者：
    Guo, Jianming
Tumor-infiltrating neutrophils predict therapeutic benefit of tyrosine kinase inhibitors in metastatic renal cell carcinoma
肿瘤浸润中性粒细胞预测酪氨酸激酶抑制剂在转移性肾细胞癌中的治疗效果。
  • DOI：
    10.1080/2162402x.2018.1515611
  • 发表时间：
    2019-01-01
  • 期刊：
    ONCOIMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    7.2
  • 作者：
    Wang, Jiajun;Liu, Li;Xu, Jiejie
  • 通讯作者：
    Xu, Jiejie
Serum Alpha1-Globulin as a Novel Prognostic Factor in Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with Tyrosine Kinase Inhibitors
血清 α1-球蛋白作为酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾细胞癌的新预后因素
  • DOI：
    10.1007/s11523-019-00625-9
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Targeted Oncology
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Chen Xiang;Yao JiaXi;Liu Li;Zheng WenZhong;Hu XiaoYi;Zhu YanJun;Wang Hang;Guo JianMing
  • 通讯作者：
    Guo JianMing

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其他文献

异步多进程时间自动机的可覆盖性问题
  • DOI：
    10.13328/j.cnki.jos.005209
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    软件学报
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  • 作者：
    刘立;李国强
  • 通讯作者：
    李国强
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  • 发表时间：
    2011
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    胡超
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
    裴春兴
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  • 发表时间：
    2015
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    张文栋
基于黎曼与巴氏距离的脑磁图信号分类方法
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    计算机科学与探索
  • 影响因子：
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  • 作者：
    吴煜;杨爱萍;章宦记;王建;刘立
  • 通讯作者：
    刘立

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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