Fbxo45/STEP介导肺癌细胞ERK信号持续激活的功能及机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81672708
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份:
    2020
  • 批准年份:
    2016
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Excessive activation of ERK signaling, a key factor in lung cancer development, is considered as an important molecular pathway in clinical treatment of lung cancer patients. At present, it is critical relying on the mutation status of EGFR and Ras family genes for clinical therapy to suppress activation of ERK signaling in lung cancer by using EGF-TKIs, which highly restricts the clinic benefit to lung cancer patients. .It is found in the pre-study of this project that Fbxo45 is able to significantly stabilize the phosphorylation level of ERK in cells, which is not entirely subjected to the sustained activation of its upstream regulator-pMEK, instead, pERK level also has a high associations to the ability of its downstream dephosphorylation protein, tyrosine phosphatase-STEP. Here, we propose a hypothesis: Fbxo45 induces the sustained activation of pERK through affecting the stability of activated STEP protein resulting in reduction or lost of the ability of dephosphorylation from pERK, which thereby makes an important contribution to the occurrence of lung cancer. As well, the potential effects of this proposed mechanism on the drug efficiency in clinical treatment of lung cancer will be also clarified in this project. .This study will provide new strategy and theory for the clinical treatment of lung cancer and for the development of new drug targeting to specific protein, through illustrating a novel mechanism of ERK signaling pathway in lung cancer.
ERK信号过度激活是肺癌发生的关键因素,也是临床上治疗肺癌患者的重要分子途径。目前,临床一线药物抑制ERK信号激活治疗肺癌患者严格依赖于其EGFR、Ras家族基因特异性位点的突变状态,使得肺癌患者临床获益受到极大的限制。.本项目前期研究发现Fbxo45能够显著稳定细胞内ERK的磷酸化水平,并且该信号并不完全依赖于其上游MEK信号的持续激活,而与其下游酪氨酸磷酸酶STEP蛋白的去磷酸化能力存在极大关联。因此,本项目拟以非小细胞肺癌为主要研究对象提出立项假说:Fbxo45通过影响STEP蛋白的稳定性而致其对pERK的去磷酸化能力降低或丧失,进而促进ERK信号的持续激活介导肺癌的发生、发展。同时,该作用机制对目前临床肺癌治疗药物药效的潜在影响也是本项目将要研究阐明的重点。.本研究将通过阐明肺癌细胞中ERK信号通路的作用新机制,为临床治疗肺癌提供新的参考策略,也为后期挖掘新的药物靶点提供理论依据。

结项摘要

在肺癌细胞中,pERK信号的持续过度激活是肺癌发生的重要分子途径,也是临床上治疗肺癌患者的重要靶点。本项目从ERK信号通路的去磷酸化途径着手,研究Fbxo45如何识别并介导STEP蛋白的降解从而影响其磷酸酶活性,探讨Fbxo45-STEP-pERK在肺癌细胞中的作用机理,进一步阐述肺癌发生、发展的分子机制,并针对肺癌细胞突变的异质性考查Fbxo45/STEP在非小细胞肺癌细胞对EGF-TKI敏感性中的影响。本项目研究结果表明Fbxo45在肺腺癌发生、发展过程中具有重要作用,其机理是Fbxo45能够介导STEP46发生K6-Ub连接方式等降解,从而引起ERK信号的持续激活。同时,Fbxo45在肺腺癌细胞中能够导致肿瘤细胞耐药(阿法替尼),抑制Fbxo45可能具有促进临床上阿法替尼对肺腺癌病人的药效,Fbxo45有望成为一个良好的针对肺腺癌的理想药物靶点。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
表达anti-CD19-CAR协同沉默PD-1的慢病毒载体重构
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    现代免疫学
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    龚玉芳;刘峰;袁海花;姜斌;徐明
  • 通讯作者:
    徐明
The ubiquitin system: orchestrating cellular signals in non-small-cell lung cancer
泛素系统:在非小细胞肺癌中协调细胞信号
  • DOI:
    10.1186/s11658-019-0193-6
  • 发表时间:
    2020-01-16
  • 期刊:
    CELLULAR & MOLECULAR BIOLOGY LETTERS
  • 影响因子:
    8.3
  • 作者:
    Fan,Qiang;Wang,Qian;Xu,Ming
  • 通讯作者:
    Xu,Ming
SUMOylation is essential for Sirt2 tumor-suppressor function in neuroblastoma.
SUMO化对于神经母细胞瘤中 Sirt2 肿瘤抑制功能至关重要
  • DOI:
    10.1016/j.neo.2020.11.013
  • 发表时间:
    2021-01
  • 期刊:
    Neoplasia (New York, N.Y.)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Lu W;Wang Q;Xu C;Yuan H;Fan Q;Chen B;Cai R;Wu D;Xu M
  • 通讯作者:
    Xu M
CircRNA Expression Profile in Early-Stage Lung Adenocarcinoma Patients
早期肺腺癌患者的 CircRNA 表达谱
  • DOI:
    10.1159/000485953
  • 发表时间:
    2017-01-01
  • 期刊:
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zhao, Jiangmin;Li, Le;Xu, Ming
  • 通讯作者:
    Xu, Ming
Neuroprotective Effect of Sirt2-specific Inhibitor AK-7 Against Acute Cerebral Ischemia is P38 Activation-dependent in Mice
Sirt2 特异性抑制剂 AK-7 对小鼠急性脑缺血的神经保护作用依赖于 P38 激活
  • DOI:
    10.1016/j.neuroscience.2018.01.040
  • 发表时间:
    2018-03-15
  • 期刊:
    NEUROSCIENCE
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Wu,Danhong;Lu,Wenmei;Liu,Xueyuan
  • 通讯作者:
    Liu,Xueyuan

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    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
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    --
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    --
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    宋安良

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新信号轴miR-27a*-FBXO45-SIP1调控前列腺癌发生发展的分子机制
  • 批准号:
    81302236
  • 批准年份:
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    23.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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