PRPF8在低氧诱导的线粒体自噬中的作用及其调控机制研究

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项目摘要

Aged and damaged mitochondria can be selectively degraded by specific autophagic elimination, termed mitophagy. Defects in mitophagy have been increasingly linked to several diseases including neurodegenerative diseases, metabolic diseases and other aging-related diseases. However, the molecular mechanisms of mitophagy is not fully understood. Here, we identify the pre-mRNA processing factor 8, a core component of spliceosome, as an essential mediator in hypoxia-induced mitophagy from an RNAi screen based on a fluorescent mitophagy reporter mt-Keima. Knockdown of PRPF8 by different siRNA significantly impairs the hypoxia-induced mitophagosome formation and subsequent mitochondrial clearance. Furthermore, knockdown of PRPF8 inhibits the hypoxia-induced increase of ULK1 mRNA level, which suggested that PRPF8 might regulate mitophagy process through modulating the mRNA splicing of ULK1. Based on these observations, we plan to study how spliceosome regulates hypoxia-induced mitophagy.. And, we will also study whether the defect in mitophagy is related to PRPF8 mutation associated-autosomal dominant retinitis pigmentosa (adRP). Thus, our study will shed light on the mechanisms of mitophagy and its role in human health and diseases.
选择性清除衰老和受损线粒体的过程称为线粒体自噬。许多研究表明,线粒体自噬异常与多种人类疾病密切相关,如神经退行性疾病和代谢疾病等。然而,线粒体自噬的分子调控机制尚不完全清楚。本研究利用mt-Keima荧光报告系统,通过siRNA文库筛选,鉴定到新的低氧诱导线粒体自噬的调控分子,剪切小体的核心组分—PRPF8。我们的研究发现,敲低PRPF8的表达,显著抑制低氧诱导的线粒体自噬小体的形成及线粒体清除过程。进一步的研究发现,敲低PRPF8抑制低氧诱导的ULK1 mRNA表达上调,提示PRPF8可能通过调控ULK1 mRNA剪切参与线粒体自噬。本项目将以PRPF8为切入点,深入探讨剪切因子对低氧诱导线粒体自噬的调控作用及其具体机制。同时,将深入研究PRPF8突变相关的视网膜色素变性病是否与线粒体自噬的异常有关。本项目的实施,将有助于加深人们对线粒体自噬调控机制及其与人类健康和疾病关系的认识。

结项摘要

选择性清除衰老和受损线粒体的过程称为线粒体自噬。许多研究表明,线粒体自噬异常与多种人类疾病密切相关,如神经退行性疾病和代谢疾病等。然而,线粒体自噬的分子调控机制尚不完全清楚。本研究利用mt-Keima荧光报告系统,通过siRNA文库筛选,鉴定到新的低氧诱导线粒体自噬的调控分子,剪切小体的核心组分—PRPF8。我们的研究发现,敲低PRPF8的表达,显著抑制低氧诱导的线粒体自噬小体的形成及线粒体清除过程。进一步的研究发现,敲低PRPF8抑制低氧诱导的ULK1 mRNA表达上调,提示PRPF8可能通过调控ULK1 mRNA剪切参与线粒体自噬。重要的是,常染色体显性遗传性视网膜色素变性 (adRP) 相关的 PRPF8 突变体 R2310K 在调节线粒体自噬方面存在缺陷。此外,敲低其他与adRP相关的剪接因子,包括PRPF6,PRPF31和SNRNP200,也会导致ULK1 mRNA错误剪接和线粒体自噬缺陷。因此,这些发现表明PRPF8对线粒体自噬至关重要,并表明剪接体介导的线粒体自噬的失调可能是视网膜色素变性的发病机制。

项目成果

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Kansl1 haploinsufficiency impairs autophagosome-lysosome fusion and links autophagic dysfunction with Koolen-de Vries syndrome in mice.
Kansl1 单倍体不足会损害小鼠自噬体-溶酶体融合,并将自噬功能障碍与库伦-德弗里斯综合征联系起来
  • DOI:
    10.1038/s41467-022-28613-0
  • 发表时间:
    2022-02-17
  • 期刊:
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  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Pan X
Autosomal dominant retinitis pigmentosa-associated gene PRPF8 is essential for hypoxia-induced mitophagy through regulating ULK1 mRNA splicing
常染色体显性视网膜色素变性相关基因 PRPF8 通过调节 ULK1 mRNA 剪接对于缺氧诱导的线粒体自噬至关重要
  • DOI:
    10.1080/15548627.2018.1501251
  • 发表时间:
    2018-08
  • 期刊:
    AUTOPHAGY
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
    Pan Xin

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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