基于干预ARfl/ARv7异源二聚体形成的新型抗前列腺癌候选药物LLU-206的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81903656
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    吴红茜
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Castration-resistant prostate cancer (CRPC) and its resistance to enzaluramine driven by ARfl/ARv7 heterodimer have become a major problem in clinical. Our previous studies showed that LLU-206, a novel selective agent based on ARfl and ARv7 heterodimer structure, was significantly superior to ENZ in anti-CRPC efficacy and overcome resistance to ENZ, which might be related to its significant inhibition on the protein expression of ARfl and ARv7.This project intends to carry out the following researches: 1) Investigate the anti-prostate cancer effect of LLU-206 in multiple ARfl/ARv7-driven CRPC and ENZ resistant models; 2) Investigate the effect and mechanism of LLU-206-mediated interruption in the formation of ARfl/ARv7 heterodimer and regulation of their protein expression; 3) Further investigate the effect of LLU-206 on CRPC in clinical samples. This project will elucidate important mechanism of the novel AR antagonist candidate compound LLU-206 by targeting the formation of ARfl/ARv7 heterodimer and improving the efficiency of CRPC and ENZ resistance, further will provide theoretical and experimental basis for the development of ARfl/ARv7 targeted therapy and the formulation of rational clinical CRPC comprehensive treatment program in clinical.
ARfl/ARv7异源二聚体是驱动去势抵抗性前列腺癌（CRPC）发生及ENZ耐药的重要机制，严重危害男性健康，目前临床尚无靶向药物。我们前期研究发现，基于AR/ARv7异源二聚体独特结构设计合成的抗前列腺癌候选化合物LLU-206抗CRPC及ENZ耐药疗效显著，机制与其抑制ARfl/ARv7的蛋白水平表达有关。本项目拟进一步研究：1）研究LLU-206对多种AR/ARv7异源二聚体驱动的CRPC及ENZ耐药模型的抗前列腺癌作用；2）研究LLU-206干预AR/ARv7异源二聚体形成，促进其泛素化降解，调控其蛋白表达的分子机制；3）利用临床CRPC患者组织衍生细胞进一步验证上述研究结果。通过上述研究，阐明新型AR拮抗剂候选化合物LLU-206靶向AR/ARv7异源二聚体，改善CRPC及其耐药的全新作用机制，为新型AR/ARv7拮抗剂研发和制定合理的CRPC综合治疗方案提供理论和实验依据。

结项摘要

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其致死率居全球男性癌症相关死亡第二位。恩杂鲁胺（Enzalutamide，ENZ）是FDA批准的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂，用于治疗晚期去势抵抗性前列腺癌。ENZ确实可缓解晚期前列腺癌进程，但中位生存期仅比安慰剂组提高4.8个月，且其易透过血脑屏障，可引发癫痫等中枢神经系统严重副作用；长时间治疗易产生耐药性，极大的限制了其临床应用。此外，有近20-30%前列腺癌患者先天对ENZ耐药。因此，ENZ耐药性晚期前列腺癌患者的治疗是临床面临的重要难题，亟待解决。全长AR（ARfl）及其剪接变异体7（ARv7）表达增加、ARfl/ARv7异源二聚体生成等因素所导致的AR信号重新激活，是驱动ENZ耐药的主要机制。本研究基于ENZ结构进行优化和改造，采用三元并环策略设计合成了一系列结构新颖的小分子化合物，并通过双分子荧光成像等多种分子细胞生物学技术，筛选得到新型AR拮抗剂优势候选化合物LLU-206。LLU-206可通过E3连接酶MDM2介导的泛素化-蛋白酶体途径，靶向ARfl/ARv7蛋白降解，抑制ARfl/ARv7异源二聚体生成，有效抑制ARfl/ARv7驱动的ENZ耐药性晚期前列腺癌进展，为下一代AR调节剂（降解剂/拮抗剂）的开发提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hepatic interferon regulatory factor 8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti–programmed cell death protein-1 therapy
肝干扰素调节因子 8 表达可抑制肝细胞癌进展并增强抗程序性细胞死亡蛋白 1 疗法的反应
  • DOI：
    10.1002/hep.32316
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Hepatology
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Hongxi Wu;Yan Li;Guangjiang Shi;Shijia Du;Xiaobin Wang;Wanli Ye;Zixuan Zhang;Ya Chu;Shuqian Ma;Dajia Wang;Yuan Li;Zhen Chen;Lutz Birnbaumer;Zhuo Wang;Yong Yang
  • 通讯作者：
    Yong Yang
A novel inhibitor of ARfl and ARv7 induces protein degradation to overcome enzalutamide resistance in advanced prostate cancer
ARfl 和 ARv7 的新型抑制剂诱导蛋白质降解以克服晚期前列腺癌中的恩杂鲁胺耐药性
  • DOI：
    10.1145/2556288.2557311
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Acta Pharmaceutica Sinica B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Yan Li;Ya Chu;Guangjiang Shi;Xiaobin Wang;Wanli Ye;Chun Shan;Dajia Wang;Di Zhang;Wei He;Jingwei Zhang;Shuqian Ma;Yuhong Han;Zhili Zhao;Shijia Du;Zhen Chen;Zhiyu Li;Yong Yang;Chen Wang;Xi Xu;Hongxi Wu
  • 通讯作者：
    Hongxi Wu
Hypoxia-induced myeloid derived growth factor promotes hepatocellular carcinoma progression through remodeling tumor microenvironment
缺氧诱导的骨髓源性生长因子通过重塑肿瘤微环境促进肝细胞癌进展
  • DOI：
    10.7150/thno.49327
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Wang X;Mao J;Zhou T;Chen X;Tu H;Ma J;Li Y;Ding Y;Yang Y;Wu H;Tang X
  • 通讯作者：
    Tang X
Hepatic interferon regulatory factor 8 expression mediates liver ischemia/ reperfusion injury in mice
肝干扰素调节因子8表达介导小鼠肝脏缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Biochemical Pharmacology
  • 影响因子：
    5.8
  • 作者：
    GuangJiang Shi;Zixuan Zhang;Shuqian Ma;Yan Li;Shijia Du;Ya Chu;Yuan Li;Xinying Tang;Yong Yang;Zhen Chen;Zhuo Wang;Hongxi Wu
  • 通讯作者：
    Hongxi Wu
Loss of a negative feedback loop between IRF8 and AR promotes prostate cancer growth and enzalutamide resistance
IRF8 和 AR 之间负反馈环的缺失会促进前列腺癌生长和恩杂鲁胺耐药性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cancer Research
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Hongxi Wu;Linjun You;Yan Li;Zhili Zhao;Guangjiang Shi;Zhen Chen;Zhuo Wang;Xianjing Li;Shijia Du;Wanli Ye;Xiaofang Gao;Jingjing Duan;Yan Cheng;Weiyan Tao;Jinsong Bian;Jin-Rong Zhou;Qingyi Zhu;Yong Yang
  • 通讯作者：
    Yong Yang

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其他文献

肿瘤免疫治疗及其临床应用新进展
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    药学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李娴静;吴红茜;杨勇;陈真
  • 通讯作者：
    陈真

其他文献

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IRF8负调控肝癌细胞甲硫氨酸代谢逆转肿瘤相关巨噬细胞促癌表型的分子机制研究
  • 批准号：
    82273968
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    2022
  • 资助金额：
    52 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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