下丘脑NKB/NK3R信号系统调控青春期多囊卵巢综合征GnRH释放的机制研究

The clinical manifestations of polycystic ovary syndrome (PCOS) often emerge before or during puberty. The impulse frequency of gonadotropin releasing hormone (GnRH) in adolescent with PCOS is significantly higher than that in adolescent. The early mechanism underlying the pubertal regulation of the GnRH pulsatile release in adolescents with PCOS remains uncertain. Neurokinin B (NKB)/NK3R play a role in the release of GnRH pulse and regulate the onset of puberty and reproductive function. We establish a pubertal PCOS rat model and investigate the effects of NKB/NK3R on the negative feedback of estrogen in the hypothalamus. The localization, expression and interaction of NKB, kisspeptin and Dynorphin are determined in the hypothalamus of pubertal PCOS rats. The plasticity of hypothalamic NKB neurons and the contribution of NKB on the release of monoamines and amine acid transmittances are also explored through brain slice and electrophysiological technique. We elucidate the role of NKB/NK3R in the regulation of GnRH/LH in the hypothalamus of PCOS rats at pubertal stage. A better understanding of the pathogenesis of PCOS may be key for prevention, diagnosis and treatment of this syndrome in adolescents.

多囊卵巢综合征（PCOS）多自青春期前后发病，青春期PCOS患者GnRH脉冲频率较正常人明显增快，但GnRH分泌异常改变的机制仍不清楚。下丘脑NKB/NK3R信号系统对GnRH脉冲释放起关键的调节作用，是青春期启动和生殖功能调节过程中重要的调控因子。本课题在青春期PCOS大鼠模型的基础上，采用神经生物学、神经药理学、分子生物学和形态学等研究方法，分析下丘脑NKB/NK3R在雌激素负反馈调节GnRH分泌中的作用，观察NKB、kisspeptin、DYN在下丘脑的定位、表达和相互作用，并应用神经电生理学技术研究青春期PCOS大鼠下丘脑NKB神经元可塑性改变以及对单胺类、氨基酸递质释放的影响。本项目以下丘脑NKB/NK3R信号系统为切入点详细阐明其对下丘脑GnRH脉冲释放的调节机制，以期揭示青春期PCOS早期发病的神经内分泌机制，为临床早期预防、诊断和治疗青春期PCOS提供科学理论依据。

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是临床上最常见的女性生殖内分泌疾病，患者多自青春期前后发病，青春期PCOS患者GnRH脉冲频率较正常人明显增快，快速的GnRH脉冲导致LH水平显著升高，但GnRH脉冲释放发生异常改变的机制尚不清楚。下丘脑NKB/NK3R信号系统对GnRH脉冲释放起关键的调节作用，是青春期启动和生殖功能调节过程中重要的调控因子。基于前期研究结果，本研究提出设想：下丘脑NKB/NK3R信号通路异常可能是引起青春期GnRH/LH脉冲释放频率加快的重要因素。. 本课题在青春期PCOS大鼠模型的基础上，采用神经生物学、神经药理学、分子生物学和形态学等研究方法，分析下丘脑NKB/NK3R在雌激素负反馈调节GnRH分泌中的作用，阐明下丘脑NKB、Kisspeptin、Leptin在GnRH释放过程中的相互作用机制，研究曲克芦丁影响青春期PCOS大鼠下丘脑GnRH释放的作用机理。. 研究结果显示，青春期PCOS大鼠LH脉冲释放频率明显增加。4、6、8周龄PCOS大鼠弓状核NKB mRNA表达明显增加，NK3R mRNA表达在出生后第4周显著高于对照组。切除卵巢的7周龄PCOS大鼠血清LH水平较对照组明显升高，补充雌激素后，血LH水平下降；侧脑室注入SB222200的PCOS大鼠在切除卵巢、补充雌激素后，血清LH水平均无明显变化。研究还发现，NKB、Kisspeptin与Leptin受体共定位于PCOS大鼠下丘脑弓状核神经元；侧脑室注入Senktide、Kisspeptin和Leptin均促进青春期雌鼠LH释放增多，侧脑室注入Leptin的PCOS大鼠下丘脑Kiss1b mRNA表达水平显著增高。此外，曲克芦丁降低青春期PCOS大鼠体重和卵巢内囊状卵泡的数量，减少下丘脑垂体GnRH、LH的分泌，同时改变下丘脑垂体内r-氨基丁酸、谷氨酸等神经递质的释放，GnRH、NKB、Kisspeptin表达也显著降低。. 本项目以下丘脑NKB/NK3R信号系统为切入点详细阐明其对下丘脑GnRH脉冲释放的调节机制，旨在阐明青春期PCOS早期发病的机理，对早期预防、诊断和治疗青春期PCOS具有重要的临床意义。.

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