Drp-1基因在内质网应激诱导胰岛β细胞凋亡中的作用

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30971410
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    门秀丽
  • 依托单位：
    华北理工大学
  • 学科分类：
    H0708.糖尿病
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病发生的一个重要的环节，内质网应激是导致胰岛β细胞功能衰竭的一个重要因素，但相关的分子机制还不十分明了。线粒体分裂基因Drp-1(Dynamin-related protein 1, Drp-1)在糖尿病胰岛β细胞凋亡中起到重要的作用。但Drp-1基因是否参与内质网应激诱导的胰岛β细胞凋亡尚未见报道。本研究应用所建立的可诱导Drp-1表达的胰岛β细胞系和突变型Drp-1基因的胰岛β细胞系，研究Drp-1基因在内质网应激诱导的胰岛β细胞凋亡中的作用及可能的分子机制，为2型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭的防治提供实验依据。

结项摘要

胰岛β细胞功能衰竭是2型糖尿病发生的一个重要环节，内质网应激诱导的细胞凋亡是导致胰岛β细胞功能衰竭的重要因素之一，线粒体分裂基因Drp-1(Dynamin-related protein 1,Drp-1)表达上调参与高糖诱导的胰岛β细胞凋亡，但Drp-1基因是否参与内质网应激诱导的胰岛β细胞凋亡尚不清楚。本研究项目通过成功构建的可诱导表达野生型Drp1基因（Drp-1WT）和突变型Drp-1基因（Drp-1K38A）的两种胰岛β细胞系，发现内质网应激诱导剂毒胡萝卜素(Thapsigagin, TG)和衣霉素(tunicamycin,TM)均可上调胰岛β细胞Drp-1基因的表达，诱导胰岛β细胞凋亡，并且有明显的剂量和时间依赖关系；Drp-1WT基因过表达细胞对TG和TM更加敏感，而突变型Drp-1基因（Drp-1K38A）过表达可抑制内质网应激诱导的细胞凋亡。激光共聚焦显微镜观察发现内质网应激诱导剂处理的细胞中线粒体多呈圆点状，网状线粒体明显减少，部分细胞色素c由线粒体释放到胞浆，而且此种细胞中活性氧(ROS)水平升高、线粒体膜电位降低、caspase-3活性增强，这种现象在Drp-1WT过表达细胞尤其明显，但在Drp-1K38A过表达细胞中减轻。说明内质网应激诱导的β细胞凋亡可能与Drp-1基因的表达上调有关，抑制Drp-1功能可以一定程度上减轻内质网应激反应对β细胞的损伤。体外实验表明：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1受体激动剂exendin-4可通过抑制氧化应激反应减轻TG诱导的胰岛β细胞凋亡。体内实验提示：葛根素联合牛磺酸对2型糖尿病大鼠胰腺具有保护作用。另外，我们在体内、外实验中还发现软脂酸（palmitate）诱导的胰岛β细胞凋亡也与Drp-1基因表达上调、线粒体分裂过程增强有关。进一步我们发现GK大鼠胰岛β细胞和体外培养的胰岛β细胞在高糖条件下Ca2+依赖的反式作用因子（Ca2+-responsive transactivator, CREST）表达上调，并且CREST基因表达上调介导了胰岛β细胞功能衰竭。因此，认为Drp-1基因表达上调、线粒体分裂过程增加参与了内质网应激诱导的胰岛β细胞凋亡，Drp-1基因可能是临床防治2型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭的潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
内质网应激在2 型糖尿病胰岛素抵抗中的作用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生理科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    门秀丽
  • 通讯作者：
    门秀丽
线粒体形态与细胞凋亡的关系
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    生理科学进展
  • 影响因子：
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  • 作者：
    门秀丽;张丽萍;吴静;刘虹麟;张文健;娄晋宁
  • 通讯作者：
    娄晋宁
Drp-1基因在高糖诱导胰岛细胞凋亡中的作用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国糖尿病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    门秀丽
  • 通讯作者：
    门秀丽
CREST基因介导高糖诱导的胰岛beta细胞凋亡
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    J Endocrinol.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    门秀丽
  • 通讯作者：
    门秀丽
内质网应激对2型糖尿病胰岛细胞凋亡的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    医学研究杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张菲菲;张文健;娄晋宁;门秀丽
  • 通讯作者：
    门秀丽

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  • 通讯作者：
    门秀丽

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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