MRTF-A介导RhoJ基因转录的表观遗传机制及其在乳腺癌恶变中的病理生理学意义

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81702799
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
19.0万
负责人：
陈俊良
依托单位：
江南大学
学科分类：
H1805.肿瘤表观遗传
结题年份：
2020
批准年份：
2017
项目状态：
已结题
起止时间：
2018-01-01 至2020-12-31

项目参与者：
田文芳；吴郁；张晓彤；吴晨；孙雪倩；
关键词：
转录调控乳腺癌恶变心肌素相关转录因子A 组蛋白去甲基酶表观遗传学

项目摘要

Malignant breast cancer cells possess heightened ability of migration and invasion, which contributes to poor survival rate of patients with metastasis. It has been recently reported that the small G protein RhoJ is up-regulated during breast cancer metastasis and plays an important role in this process. The epigenetic mechanism underlying RhoJ up-regulation is not clear. Our preliminary data suggest that expression levels of RhoJ positively correlate with malignancies of breast cancer cells where RhoJ silencing dampens the migration and invasion of breast cancer cells. Further experimentation reveals that the transcriptional modulator MRTF-A interacts with ERG1 and cooperates with ERG1 to activate RhoJ transcription. Trans-activation of RhoJ parallels the disappearance of repressive histone modifications from the RhoJ promoter. In addition, the histone demethylase PHF2 and JMJD2B contributes to RhoJ trans-activation. Based on these data, we propose that MRTF-A and ERG1 synergistically activate RhoJ transcription by recruiting PHF2 and JMJD2B. We plan to further investigate the mechanism whereby RhoJ transcription is epigenetically activated during breast cancer metastasis using both cellular/molecular techniques and animal models. We hope to provide a clear rationale to target the MRTF-A/ERG1/PHF2/JMJD2B axis as a potential interventional strategy in the treatment of malignant breast cancer.

乳腺癌恶变伴随着乳腺癌细胞迁移、侵袭能力的增强，是导致病人生存率下降的重要原因。最近的研究发现，小G蛋白RhoJ表达水平在乳腺癌恶变过程中上调，并促进乳腺癌恶变，但其中的表观遗传机制尚不清楚。我们的预实验结果发现，RhoJ表达水平与乳腺癌细胞恶变程度相关，而沉默RhoJ抑制乳腺癌细胞迁移与侵袭。转录因子MRTF-A与ERG1互相作用共同促进RhoJ基因转录激活。MRTF-A激活RhoJ基因伴随RhoJ启动子上抑制性组蛋白修饰的降低。进一步研究发现，组蛋白去甲基酶PHF2及JMJD2B参与RhoJ基因转录激活。基于以上结果，我们提出假说：MRTF-A与ERG1共同招募PHF2及JMJD2B改变RhoJ基因启动子区染色质结构从而激活RhoJ转录，促进乳腺癌细胞恶变。我们拟在此基础上进一步深入探讨MRTF-A调控RhoJ基因转录的表观遗传机制，以期为临床治疗相关代谢疾病提供理论依据和药物靶标。

结项摘要

肿瘤恶变伴随着癌细胞迁移、侵袭能力的增强，是导致病人生存率下降的重要原因。最近的研究发现，小G蛋白RHOJ/TCL表达水平在随着乳腺癌恶变过程中上调，但其中的表观遗传机制尚不清楚。在三年资助期内，我们主要针对RHOJ的转录调控机制进行了系统研究。主要发现有（1）转录调控因子MRTF-A通过和序列特异转录因子ERG1互相作用介导TGF-b诱导的RHOJ转录激活。（2）MRTF-A通过和组蛋白乙酰转移酶MOF互相作用介导缺氧诱导的RHOJ转录激活。（3）组蛋白去甲基酶KDM4B通过和ERG1互相作用介导缺氧诱导的RHOJ转录激活。（4）TGF-b信号通路通过SMAD促进组蛋白去甲基酶JHDM1D/KDM7A表达从而介导RHOJ转录激活。因此，我们的结果系统阐述了RHOJ在肿瘤恶变过程中表达上调的表观遗传学机制，并且为恶性肿瘤靶向治疗提供了的思路和依据。上述部分结果已经在国际期刊Front Cell Dev Biol、Oncogenesis、J Cell Biochem和Biochem Biophys Res Commun发表五篇研究论著，另有部分结果已经投稿至国际期刊Front Cell Dev Biol和Cancer Lett，目前正在修稿过程中。