乳癌术后方对HER2阳性乳腺癌复发转移中NF-kB介导的MMPs细胞通路及其微环境的影响

In view of the high recurrence and metastasis rate of HER2-positive breast cancer and the unique features and advantages of the TCM has on it, it is of profound importance to conduct deep-going studies on the TCM for the prevention and treatments of the HER2-positive breast cancer recurrence and metastasis. As the past clinical practice has proved the ideal effects of Ru'ai Shuhou recipe on prevention and treatment of HER2-positive breast cancer recurrence and metastasis, and experimental researches show that the anti-tumor metastasis effect is mainly in regulating MMPs, this study makes further discussion on MMPs and relevant tumor micro-environment, reveals the effects of Ru'ai Shuhou recipe on the HER2-mediated p38 MAPK signaling pathways, gene promoters such as NF-kB, tumor-related macrophage and so on in regulating MMPs-related tumor micro-environment, and interprets the mechanism of the Ru'ai shushou recipe on prevention and treatment of recurrence and metastasis of the breast cancer.

鉴于HER2阳性乳腺癌的高复发转移率和中医药对该病治疗的特色优势，开展中医药防治HER2阳性乳腺癌复发转移的深入研究具有重要意义。本课题在既往临床实践证实乳癌术后方有理想的防治乳腺癌复发转移作用和实验研究显示其抗转移作用主要表现在调节金属蛋白酶（MMPs）这一结果基础上，进一步围绕MMPs和相关肿瘤微环境再进行深入探讨，揭示乳癌术后方在HER2诱导的p38 MAPK信号通路、NF-kB等基因启动因子、肿瘤相关巨噬细胞等在调节MMPs相关肿瘤微环境上的作用，阐释乳癌术后方防治乳腺癌复发转移的机理。

HER2阳性乳腺癌恶性程度高、复发和转移发生早、预后差。HER2通过激活胞内信号通路，对肿瘤微环境产生多效性影响，导致肿瘤的发生、发展及转移。针对HER2相关信号通路的靶点治疗一直是研究的热点和难点。我们前期研究发现临床有效中药复方乳癌术后方可以延迟HER2/neu转基因自发乳腺癌小鼠原发肿瘤的发生，抑制术后体表再发肿瘤的生长和肺转移的发生。机制研究表明其可能阻断HER2介导的P38/MAPK信号通路，同时改变肿瘤浸润转移相关的基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制因子（TIMPs）的表达，发挥抗复发转移作用。但两者之间是否有关联，乳癌术后方调控肿瘤微环境中MMPs表达的具体机制如何，尚未阐明。本课题采用HER2/neu转基因自发乳腺癌小鼠模型，模拟人乳腺癌的发生和治疗过程，评价原发肿瘤切除术后中药治疗的疗效。同时从P38/MAPK，NF-KB信号通路着手，研究影响MMPs分泌的启动或抑制的相关因素。结果发现乳癌术后方可以抑制转基因小鼠术后体表肿瘤瘤积的增长和肺转移的发生。乳癌术后方可以抑制NF-kB的活化，减少其在胞核内的定位，可能通过调控NF-kB信号通路而非P38/MAPK信号通路减少下游基因MMP2、MMP9的表达，下调细胞外基质金属蛋白酶诱导因子EMMI的表达，上调TIMP1、TIMP2的表达，疗效与HER2靶向治疗药物赫赛汀相当。此外，本课题还对乳癌术后方进行了质量研究，建立了HPLC特征图谱，将质控方与原方进行了疗效机制比较，发现质控后的标准提取液与原方疗效相当或更优。本研究进一步阐明了乳癌术后方通过调控MMPS改变肿瘤微环境抗HER2阳性乳腺肿瘤复发转移的作用机理，其特征图谱建立为乳癌术后方的物质基础研究及质量评价奠定了基础，从而有望为广大HER2阳性乳腺癌患者提供一个新的治疗选择。

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