PEDV拮抗IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ诱导的JAK/STAT信号通路的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31872474
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    郭龙军
  • 依托单位：
    中国农业科学院哈尔滨兽医研究所
  • 学科分类：
    C1802.兽医病毒学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Antiviral innate immune responses are induced by interferon (IFN)-activated JAK/STAT signaling pathway, while different strategies have been evolved to antagonize host antiviral responses. Porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) is one of the most important pathogens in recent years, which caused economic loss in swine industry in our country. Our preliminary experiments showed that PEDV infection was not sensitive to IFN treatment in vitro and inhibited the transcription levels regulated by interferon-stimulated response element (ISRE), indicating that JAK/STAT signaling pathway is antagonized by PEDV infection. However, the antagonistic mechanism still remains unclear. Therefore, in this project, IFN-I and IFN-III-mediated JAK/STAT signaling pathways in IPEC-J2 and Vero E6 cells are investigated to analyze the receptors of IFN-I and IFN-III, expression and phosphorylation levels of key molecules in JAK/STAT signaling pathway, nuclear translocation and transcriptional regulation of transcription factor ISGF3, etc., to reveal the different ways of PEDV antagonizing JAK/STAT signaling pathway. In addition, we will also screen viral encoded/induced proteins with antagonistic activities followed by verification through protein interaction, reverse genetic manipulation techniques, etc., to elucidate the molecular mechanism of PEDV antagonizing JAK/STAT signaling pathway. This project will present a novel insight to PEDV vaccine development and drug treatment.
干扰素（IFN）通过激活JAK/STAT信号通路诱导宿主细胞抗病毒天然免疫应答，同时病毒进化形成不同策略拮抗宿主抗病毒反应。猪流行性腹泻病毒（PEDV）是近年来危害我国养猪业的重要病原之一，我们前期研究发现PEDV感染对IFN处理不敏感，并抑制ISRE元件调控转录，提示PEDV对JAK/STAT信号通路具有拮抗作用，但拮抗作用的分子机制尚不清楚。因此，本项目以IPEC-J2和Vero E6细胞IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ介导的JAK/STAT信号通路为研究对象，分析IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ受体、信号通路关键节点分子表达及磷酸化、转录因子ISGF3的核转运及转录调节等，揭示PEDV拮抗JAK/STAT信号通路的不同途径；筛选发挥拮抗作用的病毒蛋白/诱导蛋白，经蛋白互作、反向遗传操作技术等方法进行验证，阐明PEDV拮抗JAK/STAT信号通路的分子机制。本项目为PEDV疫苗研发和药物治疗提供新思路。

结项摘要

研究表明PEDV感染能够抑制宿主抗病毒应答，但PEDV对宿主天然免疫的拮抗作用尚不完全清楚。本项目发现PEDV感染可以明显下调内源性和外源FBXW7的表达，且FBXW7的下调作用依赖于病毒复制。为探索FBXW7对PEDV复制的影响，分别在Vero E6细胞和HEK293细胞中过表达和敲低FBXW7，发现过表达FBXW7能够显著抑制PEDV复制，敲低FBXW7能促进PEDV的复制，表明FBXW7为宿主细胞抗PEDV因子。进一步研究表明，FBXW7可以通过增加内源性视黄酸诱导基因-I蛋白（Retinoic acid-inducible gene I, RIG-I）和TBK1的表达来激活宿主干扰素信号通路。与siRNA NC转染的细胞相比，FBXW7 siRNA转染的靶细胞中的天然抗病毒分子（如IFNβ、ISG15、ISG54和ISG56）的mRNA水平均明显下调。为筛选与FBXW7相互作用的病毒蛋白，利用免疫沉淀质谱法（IP-MS）筛选发现PEDV的非结构蛋白nsp2可以直接靶向作用于FBXW7，进一步发现nsp2可以促进FBXW7发生K48的泛素化修饰，通过泛素蛋白酶体途径降解FBXW7。本研究揭示PEDV拮抗宿主天然免疫信号通路的一种新策略。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Stromal Antigen 2 Deficiency Induces Interferon Responses and Restricts Porcine Deltacoronavirus Infection.
基质抗原 2 缺乏可诱导干扰素反应并限制猪 Delta 冠状病毒感染
  • DOI：
    10.3390/v14081783
  • 发表时间：
    2022-08-15
  • 期刊：
    Viruses
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
  • 通讯作者：
Porcine deltacoronavirus E protein induces interleukin-8 production via NF-κB and AP-1 activation.
猪三角洲冠状病毒 E 蛋白通过 NF-κB 和 AP-1 激活诱导白细胞介素 8 的产生
  • DOI：
    10.1016/j.vetmic.2022.109553
  • 发表时间：
    2022-11
  • 期刊：
    VETERINARY MICROBIOLOGY
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Wu, Yang;Shi, Zhaorong;Chen, Jianfei;Zhang, Hongling;Li, Mingwei;Zhao, Ying;Shi, Hongyan;Shi, Da;Guo, Longjun;Feng, Li
  • 通讯作者：
    Feng, Li
Innate Immune Evasion of Porcine Epidemic Diarrhea Virus through Degradation of the FBXW7 Protein via the Ubiquitin-Proteasome Pathway
通过泛素-蛋白酶体途径降解 FBXW7 蛋白来逃避猪流行性腹泻病毒
  • DOI：
    10.1128/jvi.00889-21
  • 发表时间：
    2022-03-09
  • 期刊：
    JOURNAL OF VIROLOGY
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Li, Mingwei;Wu, Yang;Feng, Li
  • 通讯作者：
    Feng, Li

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    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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