睾酮在产前应激程序化脑内CRH信号传导通路及焦虑样行为中的作用机制

应激反应调节机制异常是神经精神性疾病发病的重要诱因。产前应激(PS)能程序化胎儿的下丘脑-垂体-肾上腺轴，持久地影响子代对应激的行为和神经内分泌反应，并和人类成年后神经精神性及代谢性疾病的易感性提高有很大相关。临床上男性罹患与应激相关的焦虑样精神障碍的发病率低于女性，提示睾酮在应激诱发的精神障碍发生中的保护作用。应激可使中枢促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)信号传导通路激活，其中杏仁核中CRH的表达与应激的情绪性反应如恐惧和焦虑有关。PS成年大鼠表现高焦虑样行为的同时，杏仁核中CRH水平也升高。杏仁核中富含性激素受体，提示睾酮可能通过调控杏仁核的功能来抑制焦虑样行为。本项目将以PS雄性大鼠为研究对象，采用性腺切除、激素补充及局部受体阻断等方法，探讨睾酮在产前应激程序化CRH信号传导通路及焦虑样行为中的作用机制。本项目的结果将对有性别差异的神经精神性疾病的临床治疗有指导意义。

越来越多的临床和动物实验数据证实了健康和疾病的发育起源理论，即个体成年后罹患的许多慢性疾病，如心血管疾病或神经精神性疾病，与其发育过程中的负性子宫环境(比如酒精或应激)相关。早期负性经历和成年慢性疾病之间的一个共同联系，是胎儿程序化下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，后者是对应激产生激素反应的终极控制中心。应激反应调节机制异常是神经精神性疾病发病的重要诱因。阐明胎儿程序化HPA轴的作用机制，找到早期诊断和预防高发的成年慢性疾病有着重要的科学意义和临床意义。近年来，有关生命早期经历在塑造个体差异及与后天疾病的关系方面的研究集中在表观遗传学。表观遗传机制(如甲基化)等能在不改变基因本身的结构情况下调控不同基因的表达水平，也是体内各种细胞有着共同的基因组却表型不同的分子生物学基础。正常水平的糖皮质激素(GC)对很多胎儿组织器官包括大脑的成熟和发育至关重要，但是超量的GC则可使胎盘功能受损，包括胎盘GC信号转导异常，改变胎儿大脑对GC反应性。胎儿酒精暴露和胎儿应激均可导致胎儿GC过量暴露，从而在程序化HPA轴方面可能有相似的表型，因此动物模型在区分二者不同作用机制方面有着不可替代的作用。 我们采用四种产前处理组：产前酒精暴露组(PAE)，产前应激组(PS)，配对饲养组(等同于产前营养不足组)和正常自由采食组，在孕期21天将胎盘和胎鼠的大脑取材。Western Blot用来测量和GC信号转导有关的蛋白水平：GC受体(糖皮质激素受体和盐皮质激素受体)，以及胎盘11-β羟基类固醇脱氢酶（因能使母体来源的GC失活，亦被称为生理性胎盘GC屏障)。另外，为了检测胎儿负性子宫环境是否影响胎盘和大脑的甲基化能力(表观遗传机制之一)，我们同时也检测了合成蛋氨酸和S-腺苷甲硫氨酸(甲基化的供体)的限速酶（蛋氨酸合成酶和S-腺苷甲硫氨酸合成酶）的蛋白水平。我们的数据表明PS和PAE对胎盘和大脑的GC信号转导及蛋氨酸循环的限速酶有不同的影响，并且二者程序化HPA轴的作用机制存在性别差异。本课题的研究结果证实了负性子宫环境通过影响表观遗传机制之一的组织和性别特异性甲基化能力，改变胎盘和脑内应激反应通路中与GC信号传导有关的蛋白的基因表达，从而导致成年应激高反应性的表型。我们的数据为临床检测胎盘相关蛋白作为胎儿程序化的标记提供重要的科学理论依据，并可作为早期预测成年慢性疾病的指标，有着重要的临床意义。

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