不同Connexin亚型对生物起搏频率的影响及其实验研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81271707
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    张浩
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H2810.组织器官再生机制与调控
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Biological pacemaker has become a significant innovation for the treatment of bradyarrhythmia in recent years. However, the low frequency of biological pacing turned out to be the critical issue which impedes its advancement. We have found that lacking of proper gap junctions might be the important reason in our previous study. However, the influence of difference gap junctions on pacing frequency remains unclear. Studies show that there are three subtypes of connexin (Cx) in heart. In the current project, the abilities of conduction and protection for frequency would be tested to screen out the optimal subtype of connexins in vitro. In vivo, we will investigate the influence on biological pacing of chosen Cx subtype, and explore the method for improving long-term outcome of biological pacing. If a success is made, it will be promising to solve the bottleneck issue for the research of biological pacing, provide the theoretical and experimental foundations for the building of biological pacemaker and promote the process of its clinical applications.
近年来，生物心脏起搏器是缓慢型心律失常治疗领域的重大创新性课题。截至目前，生物起搏频率缓慢的问题已成为制约其发展的主要瓶颈。我们通过前一基金项目的研究发现，缺少适宜的缝隙连接可能是目前生物起搏频率缓慢的重要原因。然而，不同缝隙连接类型对生物起搏频率的影响及其区别目前尚不清楚。现已明确，心脏内分布有三种亚型的缝隙连接蛋白（Connexin，Cx）。在本项目中，我们拟通过体外细胞实验比较不同缝隙连接类型的传导性与频率保护作用，从而筛选出理想的Cx亚型；再通过动物体内实验，评价特异性表达该Cx亚型对生物起搏频率的影响，并探索提高生物起搏远期效果的方法和技术。如获成功，将有望从根本上解决当前生物起搏研究中的瓶颈问题，为生物起搏器的研发提供理论和实验依据，从而加快其临床应用进程。

结项摘要

缓慢型心律失常包括病窦综合征及各类心脏传导阻滞等，是一类严重威胁人类健康的心脏疾病。近年来，生物心脏起搏器逐渐成为缓慢型心律失常治疗领域新的研究方向，其可行性已经得到充分的证明。目前生物起搏的频率及其稳定性问题是制约这一技术应用于临床的主要瓶颈。我们的前期研究发现，缺少适宜的缝隙连接可能是目前生物起搏频率缓慢的重要原因。.在本项目中，我们首先利用基因技术和干细胞技术分别构建了表达不同Cx亚型的人工起搏细胞（Lenti.Cx40.HCN4-MSCs, Lenti.Cx43.HCN4-MSCs, Lenti.Cx45.HCN4-MSCs），并分别与乳鼠心肌细胞混合培养，比较各组的起搏频率、起搏电流强度等的差异，结果发现，与Lenti.Cx45.HCN4-MSCs混合培养的乳鼠心肌细胞的起搏频率、起搏电流强度明显优于其它两组（P<0.05），提示缝隙连接蛋白亚型Cx45对于生物起搏信号具有更好的传导性和频率保护作用。在动物体内实验中，我们首先构建了健康成年雄性小型猪不同类型的人工起搏细胞（Lenti.Cx45.HCN4-MSCs, Lenti.HCN4-MSCs, Ad.HCN4-MSCs），并分别自体移植到完全性房室传导阻滞猪的右心室前壁心肌内。移植后第4周，各组心室率分别为(85.3±7.5)BPM,（62.3±6.1）BPM和(65.2±2.7)BPM。至移植后第12周，Lenti.Cx45.HCN4-MSCs组和Lenti.HCN4-MSCs组心率分别为(76.2±8.3)BPM和（59.8±6.2）BPM（P<0.05），Ad.HCN4-MSCs组心率全部为电子起搏心率（40BPM）。至移植后第24周，Lenti.Cx45.HCN4-MSCs组和Lenti.HCN4-MSCs组心率分别为(56.2±5.7)BPM和（50.3±3.4）BPM（P<0.05）。以上结果提示起搏基因HCN4共表达Cx45可以有效提高生物起搏频率，并基本可以达到临床起搏治疗所需的频率。此外，慢病毒载体技术可以有效提高生物起搏的有效时限，然而在6个月后起搏频率明显下降，提示起搏蛋白的表达下降，导致生物起搏频率减慢，因此对于这一技术的远期效果提升仍需要对基因载体技术进行进一步的尝试和探索，以实现永久性的生物起搏效果。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
心脏能量采集与发电的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    国际心血管病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨帆;邹良建;徐志云;张浩
  • 通讯作者：
    张浩
Implantable and self-powered blood pressure monitoring based on a piezoelectric thinfilm: Simulated, in vitro and in vivo studies
基于压电薄膜的植入式自供电血压监测：模拟、体外和体内研究
  • DOI：
    10.1016/j.nanoen.2016.02.037
  • 发表时间：
    2016-04-01
  • 期刊：
    NANO ENERGY
  • 影响因子：
    17.6
  • 作者：
    Cheng, Xiaoliang;Xue, Xiang;Zhang, Haixia
  • 通讯作者：
    Zhang, Haixia
诱导多能性干细胞在心脏疾病领域的研究和应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中国体外循环杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王帅飞;王军;郎希龙;张浩
  • 通讯作者：
    张浩
HCN4和Cx45基因导入间充质干细胞构建起搏细胞的实验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    国际心血管病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王帅飞;王军;张浩
  • 通讯作者：
    张浩
A flexible and implantable piezoelectric generator harvesting energy from the pulsation of ascending aorta: in vitro and in vivo studies
一种从升主动脉搏动中收集能量的柔性植入式压电发生器：体外和体内研究
  • DOI：
    10.1016/j.nanoen.2014.12.038
  • 发表时间：
    2015-03
  • 期刊：
    Nano Energy
  • 影响因子：
    17.6
  • 作者：
    Yang, Fan;Smitha, A. S.;Zhang, Haixia;Xu, Zhiyun
  • 通讯作者：
    Xu, Zhiyun

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其他文献

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    --
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    --
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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    --
  • 作者：
    周亚彬;王千;张浩;万喆;李若瑜;刘伟
  • 通讯作者：
    刘伟

其他文献

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张浩的其他基金

基于弹力骨架支撑的压电单晶薄膜采集心脏搏动能量并发电的实验研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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