原位纳米载药控释系统诱导循环内皮祖细胞促进去细胞瓣膜再细胞化的研究

Recellularization of decellularized valve is important for antithrombotic, anti-degeneration and in situ regeneration for novel valve prosthesis. In our previous study, a high-bionic and low-immunity decellularized valve was obtained by sequential protein solubilization. How to further improve the ability of inducing tissue regeneration and promote stem cell growth is the key to recellularization of decellularized valve. On the basis of the previous study, this study is planned to construct a silk fibroin nanoparticle sequential controlled release system loading with growth differentiation factor 11 (GDF11) and transforming growth factor β-induced protein (TGFBIp), and combine with decellularized valve to prepare a composite scaffold, aiming to mobilize and recruit circulating endothelial progenitor cells (EPCs) to the composite scaffolds by in situ sequentially releasing GDF11 and TGFBIp. Then EPCs adhere, proliferate and differentiate into valve endothelial cells, which promotes the remodeling of extracellular matrix and provides a novel method for recellularization of decellularized valve. Meanwhile, this study intends to expound the role of circulating EPCs in valve regeneration and anti-degeneration, and open up new ideas for related mechanisms.

去细胞瓣膜再细胞化对新型瓣膜替代物实现抗血栓、抗衰败以及原位再生具有重要意义。项目前期应用连续蛋白溶解方法获得高仿生、低免疫原性去细胞瓣膜。如何进一步赋予其诱导组织再生活性，促进干细胞生长，是去细胞瓣膜再细胞化研究的关键。本项目在前期基础上，构建负载生长分化因子11（GDF11）和转化生长因子β诱导蛋白（TGFBIp）的丝素蛋白纳米颗粒顺序控释系统，并与去细胞瓣膜结合制备复合支架，旨在通过支架原位早期释放GDF11动员、招募循环内皮祖细胞（EPCs），随后TGFBIp释放诱导EPCs黏附、增殖、分化为瓣膜内皮细胞，促进复合支架再细胞化与ECM重塑。本项目一方面应用丝素蛋白纳米颗粒顺序释放新技术诱导去细胞瓣膜再细胞化，为组织工程心脏瓣膜原位再生提供新手段；另一方面探讨循环EPCs参与瓣膜再生、抗衰败过程，为相关机制研究开拓新思路。

去细胞瓣膜再细胞化对新型瓣膜替代物实现抗血栓、抗衰败以及原位再生具有重要意义。项目前期应用连续蛋白溶解方法获得高仿生、低免疫原性去细胞瓣膜。如何进一步赋予其诱导组织再生活性，促进干细胞生长，是去细胞瓣膜再细胞化研究的关键。本项目在前期基础上，通过铜-聚多巴胺涂层联合生长分化因子11（GDF11）修饰去细胞瓣膜，旨在构建可催化内源性一氧化氮（NO）生成和招募内皮祖细胞（EPCs）的功能化去细胞瓣膜支架，从而改善血液相容性，促进再内皮化过程。本项目得到以下结果：1. 应用聚多巴胺在去细胞瓣膜表面成功修饰铜离子及接枝GDF11，构建铜-聚多巴胺涂层联合GDF11修饰去细胞瓣膜复合支架，表面的铜-聚多巴胺涂层可改善其力学性能，并催化释放NO；2. 铜-聚多巴胺涂层联合GDF11修饰去细胞瓣膜复合支架血液相容性良好，体外可抑制血小板粘附活化、减少血栓形成。同时，该瓣膜复合支架细胞相容性良好，可招募、捕获循环EPCs，并促进EPCs在支架表面粘附与增殖，形成较为完整的内皮细胞层；3. 铜-聚多巴胺涂层联合GDF11修饰去细胞瓣膜复合支架体内组织相容性良好，炎症反应减轻，降解速度减缓，无钙化，且可促进去细胞瓣膜再内皮化。本项目一方面应用铜-聚多巴胺涂层联合GDF11修饰诱导去细胞瓣膜再细胞化，为组织工程心脏瓣膜原位再生提供新手段；另一方面探讨循环EPCs参与瓣膜再生过程，为相关机制研究开拓新思路。

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