rv1985c(iciA)基因调控结核分枝杆菌潜伏生存的机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101226
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    陈嘉臻
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H2201.病原细菌与感染
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

本研究拟对前期发现的结核杆菌转录调控蛋白Rv1985c进行深入研究，以明确其参与调控结核潜伏生存的分子机制。前期研究发现结核潜伏感染者对Rv1985c蛋白有较强细胞和体液免疫应答，说明它在结核潜伏时有较高表达，可能参与潜伏感染。序列比对和晶体结构显示它与大肠杆菌IciA同源，为LysR家族转录调控蛋白。. 本项目提出该蛋白通过转录调控一系列下游基因来抑制细菌的代谢和复制从而参与调控细菌潜伏生存的假设。计划通过构建结核杆菌rv1985c缺失突变株，在体外休眠模型和巨噬细胞感染模型中比较与野生株的存活率和转录组差异，寻找受Rv1985c调控的下游基因及通路。然后使用两种不同的DNA-蛋白质相互作用实验进行验证，明确其直接转录调控的下游基因，以阐明其调控结核潜伏生存的分子机制。

结项摘要

通过对结核杆菌rv1985c基因的研究，明确了Rv1985c的表达能够增强了细菌在抗生素的压力的生存能力，提示该基因在分枝杆菌持留菌的形成中发挥一定作用。进而通过对Rv1985c蛋白的免疫学研究，筛选到了该蛋白的表位多肽，揭示了该基因的部分表位多肽可以用于诊断结核感染。另外，在结核菌体外抗生素压力试验中意外发现该条件可以自发产生吡嗪酰胺的耐药基因，通过筛选和全基因组测序比对，首次发现了结核杆菌重要一线药物吡嗪酰胺的第三个耐药基因panD。进而通过蛋白表达、酶活实验和竞争性抑制实验明确了PanD的下游代谢产物β-丙氨酸和泛酸能够抑制吡嗪酰胺的药物活性，提示PanD可能是吡嗪酸/吡嗪酰胺的又一个新的药物靶标。该研究的临床意义在于首次揭示了服用泛酸（维生素B5）可能产生对PZA药物的拮抗作用，降低PZA的疗效，在临床治疗中需加以避免。. 截至到2015年元月，共发表SCI论文8篇，其中第一作者或并列第一作者5篇，中文期刊2篇，申请专利5项，2项已经获得授权。获得中华医学科学奖三等奖一次。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Mycobacterium tuberculosis infection is associated with the development of erythema nodosum and nodular vasculitis.
结核分枝杆菌感染与结节性红斑和结节性血管炎的发生有关
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0062653
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Chen S;Chen J;Chen L;Zhang Q;Luo X;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
Mycobacterium tuberculosis RD2 and RD11 antigens Rv1985c and Rv3425 have the promising potential to distinguish active tuberculosis patients from BCG vaccinated individuals.
结核分枝杆菌 RD2 和 RD11 抗原 Rv1985c 和 Rv3425 具有区分活动性结核病患者和接种 BCG 疫苗的个体的巨大潜力。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Clin Vaccine Immunol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shu Zhang;Jing Wu;Chanyi Lu;Feifei Wang;Yan Gao;Linyun Shao;Jialin Jin;Xinhua Weng;Wenhong Zhang
  • 通讯作者：
    Wenhong Zhang
2010-2012年浙江省奉化市231例手足口病病原监测结果及病毒聚类分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国病毒病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨珊明;周玲叶;汪亚芬;陈志勇;王刚;俞侠健;沈瑶杰;孙峰;张文宏
  • 通讯作者：
    张文宏
Aspartate decarboxylase (PanD) as a new target of pyrazinamide in Mycobacterium tuberculosis.
天冬氨酸脱羧酶（PanD）作为结核分枝杆菌中吡嗪酰胺的新靶点
  • DOI：
    10.1038/emi.2014.61
  • 发表时间：
    2014-08
  • 期刊：
    EMERGING MICROBES & INFECTIONS
  • 影响因子：
    13.2
  • 作者：
    Shi, Wanliang;Chen, Jiazhen;Feng, Jie;Cui, Peng;Zhang, Shuo;Weng, Xinhua;Zhang, Wenhong;Zhang, Ying
  • 通讯作者：
    Zhang, Ying
Mutations in panD encoding aspartate decarboxylase are associated with pyrazinamide resistance in Mycobacterium tuberculosis.
编码天冬氨酸脱羧酶的 panD 突变与结核分枝杆菌吡嗪酰胺耐药性相关
  • DOI：
    10.1038/emi.2013.38
  • 发表时间：
    2013-06
  • 期刊：
    EMERGING MICROBES & INFECTIONS
  • 影响因子：
    13.2
  • 作者：
    Zhang, Shuo;Chen, Jiazhen;Shi, Wanliang;Liu, Wei;Zhang, Wenhong;Zhang, Ying
  • 通讯作者：
    Zhang, Ying

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金黄色葡萄球菌sdhCAB操纵子影响持留菌形成机制的研究
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    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    微生物与感染
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王旭阳;陈刚;王士勇;王文婕;陈嘉臻;张文宏
  • 通讯作者：
    张文宏

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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