TLR4信号通路在内毒素诱导的急性肺损伤肺纤维化早期对肺成纤维细胞增殖的调控机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81000025
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    何征宇
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0109.急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

革兰氏阴性杆菌内毒素的成份脂多糖（LPS）是急性肺损伤的致病因素，可引起肺成纤维细胞（LF）活化和增殖导致肺纤维化，后者是危重患者死亡的重要原因。申请者发现LPS通过Toll样受体4(TLR4)活化PI3K-Akt通路，引起LF活化。也有研究提示PTEN蛋白失活可激活PI3K-Akt通路并促进LF增殖。但目前尚未明确LPS致LF增殖的机制是否由TLR4信号通路介导并与PTEN失活及PI3K-Akt通路活化有关。本研究拟通过原代培养小鼠LF，分别抑制其TLR4表达、阻断PI3K-Akt通路、过表达PTEN基因，从分子和细胞水平探讨LPS诱导LF增殖的机制，并尝试通过对以上各环节的调控抑制LF增殖。本研究以TLR4介导的信号通路为切入点，旨在从细胞增殖的角度进一步研究内毒素诱导的急性肺损伤肺纤维化的发病机制，为探索该疾病的早期防治手段奠定基础，并为多种因素引起的肺纤维化疾病的早期防治提供借鉴。

结项摘要

在脂多糖（LPS）诱导的肺纤维化早期，存在肺成纤维细胞的异常增殖，但机制不明。我们采用针对LPS受体TLR4的siRNA慢病毒载体（TLR4-siRNA-lentivirus）转染小鼠肺成纤维细胞抑制TLR4表达，以研究LPS对肺成纤维细胞增殖，细胞内PI3K-Akt通路活化以及PI3K-Akt通路抑制蛋白PTEN表达和活化的作用。同时，通过转染PTEN过表达慢病毒载体过表达PTEN，以研究PTEN在肺成纤维细胞增殖以及PI3K-Akt通路活化中的作用。.经BrdU检测发现，以1 μg/mL 浓度的LPS刺激肺成纤维细胞24小时后未见细胞增殖，但LPS刺激72小时后细胞出现显著增殖；Western blot证实：LPS刺激细胞后出现PI3K-Akt通路活化（Akt磷酸化水平增高），细胞转染TLR4-siRNA-lentivirus或使用PI3K抑制剂Ly294002可以抑制细胞增殖以及PI3K-Akt通路活化。同时，real-time PCR及Western blot证实：LPS刺激细胞可引起PTEN 表达下调，而细胞转染TLR4-siRNA-lentivirus后可以抑制该过程，但改变PI3K通路的活化状态并不能影响LPS诱导PTEN表达下调的过程。使用PTEN抑制剂bpV(phen)可以引起PI3K-Akt通路活化，并发挥LPS的作用引起细胞增殖，但使用Ly294002抑制PI3K-Akt通路后可逆转该过程。此外，细胞转染PTEN过表达慢病毒载体可以有效上调PTEN的表达量及其磷酸酶活性，同时抑制由LPS诱导的细胞增殖以及PI3K-Akt通路活化过程，该过程可以被PTEN抑制剂bpV(phen)所逆转。.综上所述，本课题证实LPS能通过TLR4引起肺成纤维细胞增殖，该过程与PTEN表达下调以及由此引起的PI3K-Akt通路活化有关。由PTEN抑制引起的PI3K-Akt通路活化在肺成纤维细胞增殖过程中起关键作用，并可能加速ALI/ARDS早期肺纤维化进程。过表达PTEN并加强其磷酸酶活性可抑制由LPS诱导的肺成纤维细胞增殖反应，能成为LPS诱导肺纤维化治疗的潜在靶点。相对于PTEN的表达水平，其磷酸酶活性对调控肺成纤维细胞增殖过程具有更为关键的作用。.本课题参与培养研究生2人，研究结果参加中华医学会全国重症医学大会交流，共发表了6篇论文，其中SCI论文5篇。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
TLR4 as receptor for HMGB1-mediated acute lung injury after liver ischemia/reperfusion injury.
TLR4作为HMGB1介导的肝缺血/再灌注损伤后急性肺损伤的受体
  • DOI：
    10.1038/labinvest.2013.66
  • 发表时间：
    2013-07
  • 期刊：
    Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang Z;Deng Y;Su D;Tian J;Gao Y;He Z;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
Toll-like receptor 4 mediates acute lung injury induced by high mobility group box-1.
Toll 样受体 4 介导高迁移率族 box-1 诱导的急性肺损伤。
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0064375
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Deng Y;Yang Z;Gao Y;Xu H;Zheng B;Jiang M;Xu J;He Z;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
脂多糖对小鼠肺成纤维细胞Thy-1 mRNA表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华麻醉学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    皋源;杨建平;何征宇
  • 通讯作者：
    何征宇
Overexpression of PTEN suppresses lipopolysaccharide-induced lung fibroblast proliferation, differentiation and collagen secretion through inhibition of the PI3-K-Akt-GSK3beta pathway.
PTEN 过表达通过抑制 PI3-K-Akt-GSK3beta 通路抑制脂多糖诱导的肺成纤维细胞增殖、分化和胶原蛋白分泌
  • DOI：
    10.1186/2045-3701-4-2
  • 发表时间：
    2014-01-06
  • 期刊：
    Cell & bioscience
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    He Z;Deng Y;Li W;Chen Y;Xing S;Zhao X;Ding J;Gao Y;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X
Lipopolysaccharide induces lung fibroblast proliferation through Toll-like receptor 4 signaling and the phosphoinositide3-kinase-Akt pathway.
脂多糖通过 Toll 样受体 4 信号传导和磷酸肌醇 3-激酶-Akt 途径诱导肺成纤维细胞增殖
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0035926
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    He Z;Gao Y;Deng Y;Li W;Chen Y;Xing S;Zhao X;Ding J;Wang X
  • 通讯作者：
    Wang X

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

脂多糖抑制小鼠肺成纤维细胞自噬的观察性研究
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1673-4378.2019.02.002
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    国际麻醉学与复苏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    谢婷婷;徐侨翌;邢顺鹏;万晗曦;皋源;何征宇
  • 通讯作者：
    何征宇
脂多糖对肺成纤维细胞胸腺细胞分化抗原-1及整合素β3表达的调控并抑制自噬的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    国际麻醉学与复苏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    万晗曦;谢婷婷;徐侨翌;胡晓婷;邢顺鹏;皋源;何征宇
  • 通讯作者：
    何征宇
正丁酸抑制脂多糖诱导肺纤维化的作用及机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华危重病急救医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐侨翌;谢婷婷;皋源;何征宇
  • 通讯作者：
    何征宇
脂多糖对小鼠肺成纤维细胞增殖和P27蛋白表达的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    上海医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    顾楠楠;邢顺鹏;陈思涵;周雨曦;蒋涛;焦英甫;皋源;俞卫峰;何征宇;杭燕南;闻大翔
  • 通讯作者：
    闻大翔
乳酸⁃转化生长因子⁃β1 途径促进肺成纤维细胞活化介导机械通气相关性肺纤维化的机制研究
  • DOI：
    10.3760/cma.j.cn321761
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    国际麻醉学与复苏杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    胡钺;梅舒雅;徐侨翌;胡晓婷;邢顺鹏;皋源;何征宇;李雯
  • 通讯作者：
    李雯

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

何征宇的其他基金

巨噬细胞EV分泌介导整合素αvβ3靶向运输促进肺成纤维细胞活化和脓毒症相关性肺纤维化的机制
  • 批准号：
    82170072
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    57.00 万元
  • 项目类别：
    面上项目
脂多糖调控Thy-1(+)肺成纤维细胞表型转变及异常增殖的机制
  • 批准号：
    81270122
  • 批准年份：
    2012
  • 资助金额：
    70.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码