PTPRO通过抑制JAK2/STAT3通路阻止肝癌发生的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81201528
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    姜润秋
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2015-12-31

项目摘要

It is a widely accepted point of view that carcinogenesis can promoted by chronic inflammation. Within this process, the regulation of cell signaling is a hot spot in the recent researches, which revealed that the complementary and collaborative interactions between protein phosphatases and protein kinases are essential in cell signaling regulation, malfunction of any side will lead to disorder in cell signaling regulation and cause related pathophysiological phenomenon. Based on convincing and abundant preliminary results, in vitro cell models of gene overexpression, siRNA and function domain deletion will be estabilshed by molecular biology techniques to investigate the effect of PTPRO on cell proliferation and survival ability by blocking STAT3 signaling. The anti-carcinogenesis effect of PTPRO will be explored for local hepatic inflammation and compensatory proliferation capacity of hepatocyte by using DEN induced acute and chronic haptic injury model in PTPRO gene knockout mice. At last, the expression of PTPRO will be detected and analyzed in human HCC samples. Thereby, the anti-hepatocarcinogenesis mechanism of PTPRO by downregulating JAK2/STAT3 signalig will be investigated through cell, animal and human samples respectively, lying the theoretical foundation for the development of cell signaling based new drugs and novel targets in treatment and prevention of HCC.
慢性炎症诱导肿瘤发生发展的观点已广为接受，炎症诱导肿瘤过程中相关信号网络的调控是近年肿瘤研究的热点。磷酸酶和蛋白激酶通过协同及互补作用调控着细胞信号网络，任何一方的缺陷都可能导致细胞信号转导的失控，引发相应的病理生理改变。基于预实验结果，拟利用分子生物学技术构建体外磷酸酶PTPRO过表达、基因沉默及功能域删除的细胞模型研究PTPRO能否通过抑制STAT3通路的激活，抑制细胞的增殖和生存能力；引进PTPRO基因敲除小鼠，使用DEN腹腔注射的方法诱导肝脏急慢性损伤，分别从肝脏局部的炎症环境及肝脏细胞本身代偿性增生水平的改变研究PTPRO的抑瘤作用；最后，通过检测分析人体肝癌标本PTPRO表达,从而在细胞、动物、人体三个层次研究PTPRO是否通过下调JAK2/STAT3信号而对肝癌产生抑制作用。PTPRO抑癌机制的阐明，将为开发基于信号通路的肝癌治疗新药以及确定新的肝癌治疗靶标奠定理论基础。

结项摘要

本研究旨在研究PTPRO基因在肝脏急慢性炎症以及与炎症相关的肝癌发生中的作用及机制。首先，通过动物模型及临床标本，我们发现PTPRO通过下调JAK2及Src/ERK通路阻碍STAT3信号通路的磷酸化，避免STAT3信号通路的持续性激活从而抑制肝癌的发生。同时我们利用ConA构建小鼠爆发性肝炎模型，研究PTPRO在T细胞介导的急性肝炎中的作用，结果表明PTPRO在肝细胞及炎症细胞中分别具有不同的效应，在肝细胞中PTPRO可促进NF-κB信号通路的激活促进肝细胞的存活、抑制其凋亡，而在炎症细胞中PTPRO可通过激活NF-κB信号通路促进INF-γ, IL-6以及TNF-α等炎症因子的分泌加重炎症，通过蛋白芯片的筛选，我们发现ErbB2是PTPRO的直接作用靶点，PTPRO可直接结合并抑制ErbB2的活性，从而抑制Wnt-β-catenin通路，减少胞浆内β-catenin的水平，从而减少对p65的结合，促进p65核转位而促进NF-κB的激活。通过对于人类爆发型肝炎标本的研究，我们证实了PTPRO相关的ErbB2/GSK3β/β-catinin/p65通路的调控，提示PTPRO基因的表达与T细胞相关的炎症以及肝功能的保持密切相关。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of MTA1 by ERalpha contributes to protection hepatocellular carcinoma from tumor proliferation and metastasis.
ERα 抑制 MTA1 有助于保护肝细胞癌免受肿瘤增殖和转移。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    J Exp Clin Cancer Res
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Gao, Yun;Wang, Xuehao;Jiang, Runqiu;Sun, Beicheng
  • 通讯作者：
    Sun, Beicheng
PTPRO-mediated autophagy prevents hepatosteatosis and tumorigenesis.
PTPRO 介导的自噬可预防肝脂肪变性和肿瘤发生。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.3353
  • 发表时间：
    2015-04-20
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhang W;Hou J;Wang X;Jiang R;Yin Y;Ji J;Deng L;Huang X;Wang K;Sun B
  • 通讯作者：
    Sun B
RORtIL-17 neutrophils play a critical role in hepatic ischemiareperfusion injury
RORtIL-17中性粒细胞在肝缺血再灌注损伤中发挥关键作用
  • DOI：
    10.1093/jmcb/mjs065
  • 发表时间：
    2013-04-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF MOLECULAR CELL BIOLOGY
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Tan, Zhongming;Jiang, Runqiu;Ryffel, Bernhard
  • 通讯作者：
    Ryffel, Bernhard
Circulation long non-coding RNAs act as biomarkers for predicting tumorigenesis and metastasis in hepatocellular carcinoma.
循环长链非编码RNA作为预测肝细胞癌肿瘤发生和转移的生物标志物
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.2934
  • 发表时间：
    2015-02-28
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tang J;Jiang R;Deng L;Zhang X;Wang K;Sun B
  • 通讯作者：
    Sun B
A bystander cell-based GM-CSF secreting vaccine synergized with a low dose of cyclophosphamide presents therapeutic immune responses against murine hepatocellular carcinoma
一种基于旁观者细胞的 GM-CSF 分泌疫苗与低剂量环磷酰胺协同作用，可呈现针对小鼠肝细胞癌的治疗性免疫反应
  • DOI：
    10.1038/cmi.2013.20
  • 发表时间：
    2013-07-01
  • 期刊：
    CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Chen, Chen;Hou, Jiajie;Sun, Beicheng
  • 通讯作者：
    Sun, Beicheng

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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