大肠杆菌麦芽糖结合蛋白与卡介苗协同促进Th1细胞活化机制及其抑制肿瘤生长作用研究

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基本信息

  • 批准号：
    31170875
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    台桂香
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    C0804.自身免疫与免疫耐受
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

大肠杆菌麦芽糖结合蛋白（MBP）是分子生物学常用的标签蛋白，人们普遍认为其无生物学活性，我们最近首次发现MBP能诱导Th1活化，并且与BCG协同促进Th1活化，抑制不同肿瘤生长，但机制尚不清楚。本研究拟在前期工作基础上，采用流式细胞仪分选正常小鼠和免疫小鼠（MBP、BCG及MBP+BCG）的CD4+T细胞，在MBP刺激与非刺激条件下，分析静息或活化的CD4+T细胞的增殖、存活、Th1亚群和MBP作用定位及靶分子，深入探讨MBP与BCG协同刺激Th1活化的分子机制，阐明MBP对多克隆Th1的直接刺激增殖活化作用以及与BCG的协同促进作用。通过小鼠肿瘤模型分析MBP与BCG协同抗肿瘤机制，阐明Th1活化在肿瘤生长抑制中的作用，进一步揭示Th1在抗肿瘤中的重要地位。最终揭示其作为治疗性疫苗佐剂的应用价值和广谱抗肿瘤生物药的开发价值和临床应用前景。

结项摘要

1、 MBP联合BCG通过TLR2/TLR4/TLR9 cross-talk直接诱导Th1.本研究以TLRs为切入点，以MyD88依赖途径与TRIF依赖途径为主线，深入探讨MBP联合BCG协同诱导Th1活化的作用机制。通过免疫磁珠纯化小鼠CD4+ T细胞，采用CD3和CD28抗体使之活化，检测MBP和BCG对活化的CD4+ T细胞TLRs通路相关信号分子的影响；并进一步利用TLR2、TLR4抗体和TLR9抑制剂研究TLR及其介导的信号传导分子在Th1活化中的作用。 结果显示MBP联合BCG后，通过显著上调TLR2/TLR9介导的MyD88/TRAF6表达，下调TLR4介导的TRIF/TRAF3表达引起高水平的Th1活化。提示在TLR信号通路中TRAF6上调可促进Th1活化，TRAF3上调则引起相反的作用。此外，我们分别用TLR2/TLR4抗体、TLR9抑制剂和TLR2/TLR4/TLR9激动剂预处理CD4+ T细胞，qRT-PCR实验检测TLR2/TLR4/TLR9的mRNA水平。结果提示在MBP联合BCG诱导的Th1活化中，TLR4可抑制TLR2介导的信号传导；TLR9可促进TLR2和TLR4介导的信号传导，说明三者之间存在crosstalk，并且TLR9在其中发挥关键作用。.2、MBP联合BCG通过TLR2/TLR4诱导DC促进Th1活化.本研究采用TLR2、TLR4基因敲除小鼠，通过体内、体外实验研究结果显示，TLR2、TLR4表达对MBP联合BCG体内免疫小鼠DC细胞共刺激分子表达、促进Th1活化具有重要作用，MBP联合BCG通过TLR2和TLR4诱导DC细胞活化和成熟间接促进Th1增殖与活化。.3、本研究采用小鼠Lewis肺癌模型和小鼠黑色素瘤模型进行研究，结果显示单独BCG或单独MBP对肿瘤的抑制作用不明显，但当MBP联合BCG后，表现出明显的抗肿瘤作用。结合本研究组对二者联合作用的机制探讨发现，MBP和BCG单独尽管也能诱导Th1活化，但联合后Th1活化作用更明显，与抗肿瘤的作用结果呈现一致性，也提示MBP联合BCG免疫后的抗肿瘤作用，与二者协同增强Th1细胞活化有关。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Mucin1 mediates autocrine transforming growth factor beta signaling through activating the c-Jun N-terminal kinase/activator protein 1 pathway in human hepatocellular carcinoma cells
Mucin1 通过激活人肝细胞癌细胞中的 c-Jun N 末端激酶/激活蛋白 1 通路介导自分泌转化生长因子 β 信号传导
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    The International Journal of Biochemistry & Cell Biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tanxiu Chen;Ruiping Zhai;Weihua Ni;Guixiang Tai
  • 通讯作者：
    Guixiang Tai
Synergistic antitumor effects of Escherichia coli maltose binding protein and Bacillus Calmette-Guerin in a mouse lung carcinoma model
大肠杆菌麦芽糖结合蛋白和卡介苗在小鼠肺癌模型中的协同抗肿瘤作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    Immunology Letters
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Xiaoxia Zhao;Fengli Wang;Zhuo Gao;Guixiang Tai
  • 通讯作者：
    Guixiang Tai
Impact of Mucin1 knockdown on the phenotypic characteristics of the human hepatocellular carcinoma cell line SMMC-7721
Mucin1敲低对人肝癌细胞系SMMC-7721表型特征的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Oncology Reports
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Fang Wang;Yingying Guo;Weihua Ni;Guixiang Tai
  • 通讯作者：
    Guixiang Tai
Mucin1 shifts Smad3 signaling from the tumor-suppressive pSmad3C/p21(WAF1) pathway to the oncogenic pSmad3L/c-Myc pathway by activating JNK in human hepatocellular carcinoma cells
Mucin1 通过激活人肝细胞癌细胞中的 JNK 将 Smad3 信号从肿瘤抑制性 pSmad3C/p21(WAF1) 通路转变为致癌性 pSmad3L/c-Myc 通路
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ruiping Zhai;Dan Shao;Weihua Ni;Guixiang Tai
  • 通讯作者：
    Guixiang Tai
Impact of mucin1 knockdown on the phenotypic characteristics of the human hepatocellular carcinoma cell line SMMC-7721.
mucin1 敲低对人肝癌细胞系 SMMC-7721 表型特征的影响。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Onco Rep
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang F;Guo Y;Ni W;Tai G
  • 通讯作者：
    Tai G

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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