miRNA302-367通过多靶点抑制血管新生及其靶向肿瘤血管内皮在转移肿瘤治疗作用研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81703074
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    刘杰
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H1820.肿瘤综合治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

The clinical application of VEGF antagonist in the treatment of metastasis tumor fails in long-term due to drug resistance. MiRNA represent a future therapeutic approach for the treatment of pathological neovascularization-related diseases because they target multiple pathways. Our preliminary data shows that miR302-367 are downregulated in tumor endothelial cells and endothelial specific overexpression of miR302-367 inhibits tumor angiogenesis. Gene expression profile by RNA sequencing shows that endothelial overexpression of miR302-367 downregulates cyclin D1 and rac1/cdc42, which control cell proliferation and cell migration respectively and play crucial roles in angiogenesis. Further study will confirm those genes are directly regulated by miR302-367. Endothelial specific viral vectors of these miR302-367 downstream target genes will be constructed to observe whether overexpression of these genes will reverse the phenotype of anti-angiogenesis and tumor growth inhibition by overexpression of miR302-367 in both in vitro cell cultures and in vivo mouse metastasis tumor models. An AAV virus vector under the sprouting endothelial specific apelin promoter will be constructed to achieve tumor sprouting endothelial specific overexpression of miR302-367. The long term therapeutic effect of sprouting endothelial specfic overexpression of miR302-367 in metastasis tumor will be tested and compared with VEGF antagonist. This study will help to elucidated that miR302-367 inhibits angiogenesis by targeting multi-pathway and providing new experimental evidence for the treatment of metastasis tumor.
临床VEGF拮抗剂抗肿瘤血管新生治疗因耐药致长期使用失效，故急需多靶点、靶向、高效抑制肿瘤血管新生新方法。通常miRNA调控多个基因发挥作用，推测miRNA将更有效抑制血管新生阻止肿瘤生长。我们前期结果发现肿瘤内皮细胞mir302-367表达下调，过表达mir302-367抑制肿瘤血管新生，表达谱测序结果发现内皮mir302-367过表达下调cyclin D1和Rac1/cdc42。我们进一步研究将证实mir302-367是否直接调控这些基因，过表达这些基因是否能够逆转mir302-367拮抗肿瘤血管新生阻碍肿瘤生长的作用，证实mir302-367可以调控多基因抑制血管新生。构建内皮出芽新生特异apelin启动子驱动的mir302-367腺相关病毒，观察肿瘤新生出芽内皮过表达特异mir302-367是否因调控多个靶基因较VEGF拮抗剂的长期效用更佳，为临床转移性肿瘤治疗提供新的思路。

结项摘要

恶性肿瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，靶向肿瘤血管新生治疗是目前临床上肿瘤治疗的一大热点。临床上通过VEGF拮抗剂抗肿瘤血管新生治疗因耐药致使长期使用失效，因此急需多靶点、靶向、高效抑制肿瘤血管新生的新方法。.我们发现miR302-367在发育早期高表达随后逐渐降低，肿瘤内皮细胞中miR302-367表达下调。内皮过表达miR302-367后抑制小鼠胚胎期后脑及新生期视网膜血管新生，anti-mir302-367促进胚胎期血管新生。表达谱测序结果发现内皮miR302-367过表达后下调细胞骨架相关基因CDC42以及细胞周期相关基因CCND1。序列分析发现CDC42及CCND1 3’-UTR区域具有miR302-367互补序列，进一步机制研究证实miR302-367直接调控CDC42使其表达下调，并通过下游WASP信号调控F-actin形成以及通过KLF2-Grb2信号进一步调控PAK1/LIM-kinase/Cofilin信号对F-actin的聚合形成精确调控从而影响内皮细胞迁移以及出芽式血管形成。此外miR302-367通过直接调控CCND1使其表达下调，并导致使CCND1与CDK4蛋白结合下调引起RB磷酸化降低，从而抑制内皮细胞增殖及血管新生。小鼠皮下荷瘤实验证实miR302-367内皮过表达小鼠肿瘤生长显著抑制，肿瘤血管密度显著降低。.综上，本项目揭示了miR302-367通过多靶点抑制血管新生从而抑制肿瘤生长的作用机制，目前已构建了新生血管特异性启动子Apelin下的血管内皮细胞高亲嗜性RGDLRVS-AAV9表达载体，将进一步探索靶向内皮血管新生抑制转移瘤生长。探索转移性肿瘤防治新策略，为肿瘤治疗提供新思路与策略。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Endothelial Klf2-Foxp1-TGFβ signal mediates the inhibitory effects of simvastatin on maladaptive cardiac remodeling.
内皮 Klf2-Foxp1-TGFβ 信号介导辛伐他汀对适应不良心脏重塑的抑制作用。
  • DOI：
    10.7150/thno.48153
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Li H;Wang Y;Liu J;Chen X;Duan Y;Wang X;Shen Y;Kuang Y;Zhuang T;Tomlinson B;Chan P;Yu Z;Cheng Y;Zhang L;Liu Z;Zhang Y;Zhao Z;Zhang Q;Liu J
  • 通讯作者：
    Liu J
Elevated Expression of miR302-367 in Endothelial Cells Inhibits Developmental Angiogenesis via CDC42/CCND1 Mediated Signaling Pathways.
内皮细胞中 miR302-367 表达升高通过 CDC42/CCND1 介导的信号通路抑制发育性血管生成
  • DOI：
    10.7150/thno.21986
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Theranostics
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Pi J;Liu J;Zhuang T;Zhang L;Sun H;Chen X;Zhao Q;Kuang Y;Peng S;Zhou X;Yu Z;Tao T;Tomlinson B;Chan P;Tian Y;Fan H;Liu Z;Zheng X;Morrisey E;Zhang Y
  • 通讯作者：
    Zhang Y
Endothelial Foxp1 Suppresses Atherosclerosis via Modulation of Nlrp3 Inflammasome Activation
内皮 Foxp1 通过调节 Nlrp3 炎症小体激活抑制动脉粥样硬化
  • DOI：
    10.1161/circresaha.118.314402
  • 发表时间：
    2019-08-30
  • 期刊：
    CIRCULATION RESEARCH
  • 影响因子：
    20.1
  • 作者：
    Zhuang, Tao;Liu, Jie;Zhang, Yuzhen
  • 通讯作者：
    Zhang, Yuzhen
Cell-Specific Effects of GATA (GATA Zinc Finger Transcription Factor Family)-6 in Vascular Smooth Muscle and Endothelial Cells on Vascular Injury Neointimal Formation
GATA（GATA 锌指转录因子家族）-6 在血管平滑肌和内皮细胞中对血管损伤新内膜形成的细胞特异性影响
  • DOI：
    10.1161/atvbaha.118.312263
  • 发表时间：
    2019-05-01
  • 期刊：
    ARTERIOSCLEROSIS THROMBOSIS AND VASCULAR BIOLOGY
  • 影响因子：
    8.7
  • 作者：
    Zhuang, Tao;Liu, Jie;Zhang, Yuzhen
  • 通讯作者：
    Zhang, Yuzhen

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    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    钟雪;李祥;左蓉;刘杰;刘胜毅;白泽涛;童超波
  • 通讯作者：
    童超波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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