共聚物人工抗体的设计及其作用机制的理论和模拟研究

Copolymer artificial antibody (CPAA) constitutes high potential targeted-drugs and carrier system for biomedical purposes. Still, as for the complexity of the polymer internal network structure and the copolymerization process, its bimolecular interaction modes, in particular to those determining the binding affinity and specificity to proteins, have not been fully rationalized. We study the binding behavior of the EpCAM and other serum proteins to the copolymer chains within the CPAA, by means of molecular dynamics simulation. The fraction rate for charged and hydrophobic monomers on the copolymer, the length of their sequence as well as the extension of the chain is investigated to illustrate their impacts on the binding affinity between polymer and protein. The focus is the composition and the structure of the copolymer that leads to the specific binding to EpCAM. Since EpCAM is determined as the protein responsible for the cancer occurrence, the results revealed by this research will explicitly provide theoretical guidance for the development of CPAA as the targeted drug: the monomer composition of CPAA and sequence. Moreover, this study will discuss in the molecular level on the mechanism of bimolecular recognition triggered from the electrostatic and hydrophobic interaction from copolymers.

共聚物人工抗体(CPAA)在免疫类靶向药物以及药物分子运载方面有着很强的应用潜力。然而由于聚合物类抗体内部不规则的网络结构以及共聚反应的复杂性，目前对CPAA与生物大分子的相互作用机制，尤其是对决定CPAA与蛋白质间吸附强度和吸附特异性主要的因素尚还没有一个清楚的认识。本项目通过分子动力学模拟，研究了上皮细胞粘附分子(EpCAM)以及几种常见血清蛋白质在CPAA内部线性共聚物段上的吸附行为。具体地探讨了线性共聚物上带电和疏水聚合单体的比例、单体序列的长度以及链延展性对共聚物和蛋白质吸附强度的影响。研究的重点是共聚物与EpCAM特异性吸附发生时共聚物的特征。由于EpCAM是已确定的与肿瘤相关的蛋白分子，本项目的研究将直接为CPAA的靶向药应用提供理论指导: 如CPAA单体混合比例和序列的选择。同时，本项目将在分子层面上探讨共聚物是如何通过静电和疏水相互作用实现对生物大分子的识别。

共聚物人工抗体(CPAA)作为非印迹类聚合物抗体，在免疫类靶向药物以及药物分子运载方面有着很强的应用潜力。然而，由于聚合物类抗体内部复杂的网络结构以及共聚反应的复杂性，目前对CPAA与生物大分子的相互作用机制，尤其是对决定CPAA与蛋白质间吸附强度和吸附特异性主要的因素尚还没有一个清楚的认识。本项目我们通过大量的分子动力学计算，尝试初步建立了共聚物人工抗体与几种蛋白质的粗粒化模型，我们计算了CPAA与生物大分子的相互作用，对于CPAA在蛋白质表面亲水、疏水、带电区域上的吸附做了详细的归类，我们发现改变CPAA功能性单体的类型和比例可以显著改变CPAA在蛋白质表面的吸附行为，从而帮助我们理解共聚物人工抗体对抗原的吸附机理。同时，我们也尝试将理论计算和实验结果做更好的对照，我们考虑了配体之间的吸附关联效应，改进了经典的Langmuir吸附模型，为分子吸附试验和计算机模拟结果提供了比较的工具。我们的理论计算结果揭示了CPAA与蛋白质间疏水和静电相互作用在CPAA吸附过程中的竞争，从而从单体出发，根据蛋白质表面功能性吸附区间的分布，我们提出了一套初步的模拟计算方案，来预测不同单体组分下CPAA分子链与蛋白质间吸附自由能。本研究将为非印迹聚合物抗体从聚合单元的选择、聚合物网络尺寸的设计、各组分聚合单体的配比以及核心识别序列的确定等关键合成技术因素供理论支持。

内容获取失败，请点击重试