bFGF/STAT3调控胶质瘤细胞凋亡的相互关系及作用机制研究

bFGF与STAT3在脑胶质瘤的发生、发展中均起重要作用，最近的研究提示二者在调控胶质瘤细胞凋亡方面关系密切。本研究在前期的实验结果和现有的理论基础上提出一个科学假设，即bFGF通过非RTK信号通路激活了下游STAT3信号转导途径，后者通过线粒体途径调控胶质瘤细胞凋亡。在本研究设计中，首先，采用RNA干扰技术，将靶向bFGF及STAT3的小分子干扰RNA重组腺病毒导入人脑胶质瘤细胞系，通过选择性阻断RTK与非RTK信号通路中的关键因子，检测相关因子与bFGF、STAT3表达的变化关系，探讨bFGF与STAT3在调控细胞凋亡方面的相互作用关系；然后，通过凋亡途径的检测及其与p53蛋白相关性的研究，探讨bFGF/STAT3信号通路在调控细胞凋亡方面的作用机制；最后，筛选针对上述通路的优选靶点，并通过体内外实验评价其抑瘤效果，对bFGF/STAT3在调控细胞凋亡方面的相互关系与作用机制进行验证。

碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和信号转导和转录活化因子3（signal transducer and activators of transcription-3，STAT3）与恶性胶质瘤发生、发展密切相关，本项目即以bFGF与STAT3在胶质瘤中的相互作用关系及其机制为切入点，通过设计、筛选针对bFGF、STAT3的小干扰RNA，以重组慢病毒为载体，应用RT-PCR、Western-Blot、免疫荧光、流式细胞、激光共聚焦、小动物活体成像等技术方法，分别进行了受体依赖型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路（如Ras/Raf/MEK/MAPK、PI-3K/Akt通路）与非受体依赖型酪氨酸蛋白激酶信号转导通路（如Src通路、JAK通路）的信号传递检测。结果发现： bFGF主要通过JAK途径激活pSTAT3（Tyr705），降低bFGF表达可下调pSTAT3（Tyr705），降低pSTAT3（Tyr705）表达可下调bFGF，二者存在类似正反馈的信号回路；另外，下调bFGF表达可以降低细胞上清液中IL-6的水平，IL-6表达的降低导致了STAT3活化的下调，通过进一步实验证实bFGF/IL-6/STAT3三者所组成的信号环路与胶质瘤细胞的增殖、凋亡密切相关，下调bFGF和STAT3主要是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。. 本项目按计划顺利完成。截止目前，已培养天津医科大学硕士研究生2名，申请国家发明专利1项（抑制人STAT3基因表达增殖的siRNA序列及其表达载体和应用），获得研究成果2项（1. 碱性成纤维细胞生长因子与脑胶质瘤细胞STAT3信号通路关系的研究；2. bFGF与胶质瘤细胞连接蛋白Cx43关系的研究。），发表论文12篇，其中SCI收录论文5篇（累积影响因子12.843），中文核心期刊论文7篇，在全国性学术会议作专题报告2次。. 综上所述，本项目将以bFGF为代表的细胞因子、以IL-6为代表的炎症因子、以STAT3为代表的信号转导因子在胶质瘤中的内在联系进行了较深入的研究，揭示了bFGF/IL-6/STAT3三者所组成的信号环路的内在联系，研究成果可有助于进一步阐明胶质瘤发生发展的作用机制及指导新型分子靶向药物研发。

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